Biology Beyond Nature | ภาคภูมิ ทรัพย์สุนทร

 

ความฝันของนักล่ายีน 1/3

(ประวัติศาสตร์อุตสาหกรรมไบโอเทค ตอนที่ 37)

 

“ความวิบัติจะเกิดแก่ทารกผู้ที่หน้าผากมีรสเค็มเมื่อจุมพิต เขานั้นถูกมนต์แม่มดและจักสิ้นชีวิตในเร็ววัน”

– สุภาษิตไอริช, ปลายศตวรรษที่ 15

 

ปลายยุคกลางมีบันทึกถึงโรคประหลาดในทารก สังเกตได้จากเหงื่อที่มีรสเค็มจัดตามด้วยการเสียชีวิตตั้งแต่เด็ก

ผู้คนเชื่อกันว่าเกิดจากการโดนของจากแม่มดหมอผีและดวงตาปีศาจ

หลายร้อยปีให้หลังการชันสูตรศพเผยว่าเด็กเหล่านี้มีอาการขาดสารอาหาร ตับอ่อนบวม ขาว และแข็งกระด้าง นอกจากนี้ ภายหลังยังพบความผิดปกติของระบบทางเดินหายใจ เสมหะเมือกเหนียว และปอดอุดตันติดเชื้อบ่อย

ต้นศตวรรษที่ 20 กลุ่มอาการนี้ถูกจำแนกออกมาเป็นโรคเฉพาะที่เรียกว่า Cystic Fibrosis (C.F.)

ความก้าวหน้าของวิทยาการการแพทย์ในศตวรรษนี้ช่วยให้เราสามารถรักษาโรคนี้ตามอาการ ยาละลายเมือกเคลียร์ทางเดินอากาศ ยาปฏิชีวนะจัดการกับการติดเชื้อแทรกซ้อน เอนไซม์และอาหารเสริมบรรเทาการขาดแคลนอาหาร ฯลฯ อายุขัยเฉลี่ยของผู้ป่วย C.F. เพิ่มขึ้นจากหกเดือนเป็นสามสิบปีในช่วง 1930s-1980s

กระนั้น C.F. ก็ยังคงเป็นความตายที่หลีกเลี่ยงไม่ได้ และยังไม่มีวิธีรักษาที่จำเพาะต่อต้นตอการเกิดโรค

C.F. ถ่ายทอดได้ทางพันธุกรรมพบมากในฝรั่งผิวขาว (Caucasian) ถึงหนึ่งคนต่อประชากร 2,000-4,000 คน

“พวกเราแทบทุกคนรู้จักสมาชิกในครอบครัวบางคนที่ต้องทรมาณจากโรค C.F.” Francis Collins แพทย์นักวิจัยจาก University of Michigan เล่าถึงสถานการณ์เลวร้าย

แต่พันธุศาสตร์การแพทย์ (medical genetics) แห่งทศวรรษที่ 1980s กำลังจะเข้ามาไขปริศนาของโรคนี้

ลักษณะปรากฏ (phenotype) ใดๆ ของสิ่งมีชีวิตเป็นผลจากสิ่งแวดล้อม (environment) และพันธุกรรรม (genetics) ถ้าเปรียบลักษณะปรากฏเหมือน “จานอาหาร” สิ่งแวดล้อมก็คือ “วัตถุดิบอุปกรณ์ครัว” ต่างๆ ส่วนพันธุกรรมก็คือ “ตำราอาหาร” ที่ใช้กำหนดวิธีการปรุง

ถ้าเปรียบความเจ็บป่วยเป็น “อาหารห่วยๆ” สักจาน มันก็อาจจะเป็นผลมาจากความบกพร่องของวัตถุดิบอุปกรณ์ หรืออาจจะเป็นข้อผิดพลาดในตำราอาหาร หรือทั้งสองอย่างประกอบกัน

สำหรับโรคพันธุกรรมอย่าง C.F. ก็เหมือนมีตำราอาหารผิดๆ ที่ส่งต่อกันมาเรื่อยๆ ในวงศ์ตระกูล เสมือนกรรมเก่าที่สลัดทิ้งไม่ได้ ต่อให้วัตถุดิบและอุปกรณ์ดีขนาดไหนก็หนีโรคร้ายนี้ไม่พ้น

โจทย์สำคัญของเหล่า “นักล่ายีน (gene hunter)” วงการพันธุศาสตร์การแพทย์คือการตอบคำถามว่า “โรคอะไรเกิดจากความผิดปกติของพันธุกรรมตรงไหน” องค์ความรู้นี้จะช่วยเราทำนายและเตรียมการป้องกันรักษาโรคได้ล่วงหน้า

และยังอาจจะไปแก้ความผิดปกติที่ต้นตอของโรคในระดับพันธุกรรมอีกด้วย

กลางศตวรรษที่ 20 เรารู้แล้วว่าข้อมูลพันธุกรรมถูกส่งต่อมาในสารพันธุกรรมคือ ดีเอ็นเอ ในจีโนมของเรา แล้วก็เขียนด้วยภาษาที่ประกอบด้วยอักษรสี่ตัวคือลำดับเบส A, T, G, C เรียงต่อกันเป็นคำ ประโยค ย่อหน้า ฯลฯ

กระนั้น การตอบคำถามว่า “อะไรในจีโนมผิดตรงไหนจึงเกิดโรคนี้” ยังไม่ใช่เรื่องง่ายเลย

แต่ละเซลล์ของเรามีดีเอ็นเอยาวรวมประมาณสองเมตร ลำดับเบส 3,000 ล้านเบส ในโครโมโซม 23 คู่ ในยุค 1980s นั้นเรายังไม่รู้ว่าลำดับเบสพวกนี้มีอะไรบ้าง และแต่ละส่วนทำหน้าที่อะไร เรามีเทคโนโลยีอ่านลำดับเบสอ่านได้ที่ละแค่หลักร้อยเบส มีเทคโนโลยีก๊อบปี้ดีเอ็นเอส่วนที่สนใจที่ละหลักพันเบสด้วยการทำ PCR และการก๊อบปี้ดีเอ็นเอแบบสุ่มทีละหลักแสนเบสด้วยการตัดต่อดีเอ็นเอฝากใส่ในแบคทีเรีย

ถ้าเปรียบเทียบคือ เรามีตำราอาหาร 23 เล่ม รวมกันเป็นพันล้านตัวอักษร เราไม่มีวิธีเปิดอ่านตัวอักษรข้างในทีเดียวหมด อ่านได้เป็นชิ้นๆ ช่วงๆ ช่วงละทีละแค่ร้อยอักษร ตรงโน้นบ้าง ตรงนี้บ้างไม่ได้เรียงต่อกัน

เราไม่มีพจนานุกรมแปลความหมายว่าแต่ละคำแต่ละประโยคทำหน้าที่อะไร ในการปรุงเมนูไหน ขั้นตอนไหนบ้าง

แล้วเราจะรู้ได้อย่างไรว่าข้อผิดพลาดอยู่ตำราเล่มไหน บทไหน ย่อหน้า และบรรทัดที่เท่าไหร่?

ข่าวดีคือพ่อครัวของเรานั้นไม่ได้ใช้ข้อมูลจากตำราโดยตรง แต่คัดลอกเฉพาะส่วนที่ใช้ออกมาใส่กระดาษโน้ตเล็กๆ ก่อน จะปรุงอาหารอะไรก็คัดเฉพาะตรงนั้นออกมา เราสามารถเอาโน้ตมาเทียบกันระหว่างอาหารจานปกติกับจานที่ผิดเพี้ยนว่าต่างกันตรงไหน

ในเซลล์ของเราก็เช่นกัน ข้อมูลจากยีนบนดีเอ็นเอถูกถอดรหัสออกมาเป็น mRNA (ซึ่งเปรียบเสมือนโน้ตของพ่อครัว) ก่อนจะแปลรหัสเป็นโปรตีนไปใช้งาน แต่ละเซลล์จะถอดรหัสและแปลข้อมูลจากดีเอ็นเอออกมาต่างส่วนกัน เช่น เซลล์เม็ดเลือดแดงก็จะมีการถอดและแปรรหัสส่วนที่สร้าง “ฮีโมโกลบิน” โมเลกุลช่วยลำเลียงออกซิเจน

เราสามารถเอา mRNA ของคนเป็นโรคพันธุกรรมเกี่ยวกับเม็ดเลือดแดงมาเทียบกับของคนปกติว่าต่างกันตรงไหน ข้อมูลนี้ช่วยเราชี้เป้ากลับไปว่ายีนต้นเหตุก่อโรคอยู่ที่ดีเอ็นเอตำแหน่งไหนบนโครโมโซมใด

ด้วยวิธีนี้ช่วงปลายยุค 1970s เราได้ค้นพบว่ายีน HBB ที่ใช้ผลิตฮีโมโกลบินเป็นยีนที่เกี่ยวกับโรคพันธุกรรมทางเลือด สาเหตุที่ยีนนี้ถูกค้นพบก่อนใครเพื่อนก็เพราะเราสามารถสกัดเซลล์เม็ดเลือดแดงออกมาได้ง่ายๆ จากเลือดผู้ป่วยและอาสาสมัครคนปกติ เรารู้แต่แรกแล้วว่าความผิดปกติอยู่ที่โปรตีนในฮีโมโกลบิน เราสกัด mRNA ได้เหลือเฟือจากเม็ดเลือดแดงสำหรับเอามาวิเคราะห์เปรียบเทียบ รวมทั้งการแปลงเป็น cDNA ตัดต่อฝากไว้ให้แบคทีเรียเพิ่มจำนวน และแสดงออกมาเป็นโปรตีนให้เราศึกษาต่อได้อีกสบายๆ

เราค้นพบว่ายีน HBB ในประชากรมนุษย์มีหลากหลายเวอร์ชั่น และบางเวอร์ชั่นก็ถูกถอดและแปลรหัสออกมาเป็นโปรตีนที่ผิดปกติจนเกิดเป็นโรคเลือดต่างๆ อย่างโรคโลหิตจางธาลัสซีเมีย และโรคเม็ดเลือดแดงรูปเคียว

แต่สำหรับโรคพันธุกรรมอีกหลายๆ โรค รวมทั้ง C.F. การระบุตำแหน่งยีนยากกว่านี้มาก เพราะเรายังแทบไม่เข้าใจกลไกการเกิดโรค เราไม่รู้ว่าความผิดปกติอยู่ที่โปรตีนอะไรตรงไหนด้วยซ้ำ

วิธีหนึ่งที่น่าจะทำได้คือเอาข้อมูลดีเอ็นเอทั้งจีโนมของคนปกติ กับคนเป็นโรคมาเทียบกันตรงๆ ว่าต่างกันตรงไหนบ้าง ปัญหาคือเรายังไม่มีข้อมูลจีโนมทั้งหมด หรือต่อให้มีจีโนมเราแต่ละคนก็มีความแตกต่างกันหลายตำแหน่งมากจนไม่รู้ว่าตรงไหนแน่ที่เกี่ยวจริงกับการเกิดโรค

ทางอ้อมที่เหล่านักล่ายีนใช้คือการเริ่มต้นจากส่วนของจีโนมที่เรารู้ตำแหน่งแน่นอนก่อน และใช้ตำแหน่งเหล่านั้นเป็นจุดอ้างอิง (marker) ระบุตำแหน่งยีนใหม่อื่นๆ โดยอาศัยข้อมูลการถ่ายทอดลักษณะพันธุกรรมในวงศ์ตระกูล

Marker และยีนที่อยู่บนโครโมโซมเดียวกันมีโอกาสถ่ายทอดพันธุกรรมไปด้วยกันมากกว่าที่อยู่ต่างโครโมโซม ส่วนยีนและ marker ที่อยู่ใกล้กันบนโครโมโซมก็มีโอกาสถ่ายทอดไปด้วยกันมากกว่าที่อยู่ไกลกันออกไป

Marker พวกนี้อาจจะไม่ใช่ยีนแต่เป็นลำดับเบสที่เรารู้ชัดเจนไม่ซ้ำซ้อนกับที่อื่นในจีโนม เราสามารถตรวจได้ง่ายๆ ว่า คนมี marker ชนิดใด ณ ตำแหน่งต่างๆ ด้วยเทคนิคอย่าง PCR และการตัดด้วยเอนไซม์ตัดจำเพาะ

ถ้าให้เปรียบเทียบกลับไปเรื่องตำราอาหาร marker ก็เหมือนกับ pattern ลำดับตัวอักษรช่วงสั้นๆ ในบริเวณต่างๆ ในเนื้อหาตำราเหล่านี้ เราอาจจะยังไม่รู้หน้าที่ของมัน แต่ถ้าเราเจอมันด้วยกันบ่อยๆ ก็แปลว่ามันน่าจะอยู่ในตำราเล่มเดียวกัน และยิ่งถ้าเจอมันด้วยกันบ่อยมากๆ ก็อาจจะแปลว่ามันอยู่ใกล้ๆ กันในหน้าเดียวกัน

เรายังไม่รู้ว่าตรงข้อผิดพลาดตรงไหนในตำราอาหารสามพันล้านกว่าตัวอักษรนี้ทำให้อาหารรสผิดเพี้ยน แต่อย่างน้อยถ้าเรารู้ว่ามีบาง pattern ตัวอักษรที่มักจะเจอบ่อยๆ เวลาอาหารรสเพี้ยน เราก็พอจะเดาได้ว่าส่วนที่พลาดมันน่าจะอยู่ใกล้ๆ pattern เหล่านี้แหละ

ด้วยวิธีนี้เราสามารถกระชับพื้นการค้นหายีนให้แคบลงมาเรื่อยๆ จากสามพันล้านอักษร อาจจะเหลือแค่ช่วงหลักหมื่นหลักแสนตัวอักษรที่อยู่แถวๆ ใกล้กับ pattern ที่เรารู้จัก จากนั้นจึงค่อยใช้เทคโนโลยีการอ่านลำดับเบสเปรียบเทียบความต่างระหว่างคนปกติกับคนเป็นโรค

 

David Botstein นักวิจัยจาก Stanford เสนอแนวคิดข้างต้นในงานวิจัยตีพิมพ์เชิงทฤษฎีตอนปี 1980 ผลงานนี้กลายเป็นอีกหนึ่งจุดเปลี่ยนสำคัญของวงการพันธุศาสตร์การแพทย์ เพราะมันจะทำให้เราสามารถหาตำแหน่งยีนต้นเหตุของโรคพันธุกรรมโดยยังไม่ต้องรู้กลไกเชิงโมเลกุลที่เป็นสาเหตุของโรคนั้น

ยีนก่อโรค C.F. เป็นหนึ่งในเป้าหมายสุดปรารถนาของเหล่านักล่ายีน ไม่ว่าจะในแง่ความสำคัญต่อวงการสาธารณสุขและมูลค่าการตลาดมหาศาลที่อาจจะได้จากการผลิตชุดตรวจ ยา และวิธีการรักษาต่างๆ หากรู้ข้อมูลยีนนี้ คาดการณ์กันว่าผู้ค้นพบยีน C.F. จะมีโอกาสลุ้นรางวัลใหญ่ระดับโนเบล ส่วนมูลค่าตลาดแค่เรื่องชุดตรวจอย่างเดียวก็น่าจะเกิด 100 ล้านดอลลาร์สหรัฐต่อปี เนื่องจากความชุกของโรคนี้ (คนมียีนแฝงมากถึงราวๆ 1/20 ของประชากร) ทำให้ทุกคนในโลกตะวันตกควรได้รับการตรวจคัดกรอง

เรื่องราวการค้นพบยีน C.F. จึงเต็มไปด้วยการแข่งขัน หักเหลี่ยมชิงดี และต่อรองผลประโยชน์ที่ดุเดือด

 

สะดวก ฉับไว คุ้มค่า สมัครสมาชิกนิตยสารมติชนสุดสัปดาห์ได้ที่นี่https://t.co/KYFMEpsHWj

— MatichonWeekly มติชนสุดสัปดาห์ (@matichonweekly) July 27, 2022