เกิด แก่ เจ็บ ตาย เป็นเรื่องธรรมดา แต่ถ้าเลื่อนเวลาได้สักหน่อยก็คงดี

เราเคยเชื่อว่าความแก่ชราของร่างกายเป็นเพียงความเสื่อมถอยที่ไม่อาจหลีกเลี่ยง เหมือนรองเท้า เสื้อผ้า หรือรถยนต์ที่ใช้ไปนานๆ ก็ต้องผุต้องพังลงเรื่อยๆ

แต่การเสื่อมถอยในโลกชีววิทยาซับซ้อนกว่านั้น แมลงหลายชนิดแก่ตายในไม่กี่วัน คนเราอยู่ได้หลายสิบปี เต่าอายุยืนข้ามศตวรรษ ฯลฯ

ขณะที่ไฮดรา แมงกะพรุน กุ้งล็อบสเตอร์ หรือตุ่นหนูไร้ขน คงความเป็นหนุ่มสาวไปได้เรื่อยๆ จนถือว่าเป็นอมตะในทางชีววิทยา (biological immortality) ร่างกายไม่เสื่อมถอยไม่แก่ตายตามวัย (แต่ถ้าโดนรถทับ โดนจับกิน หรือเป็นโรคร้ายแรงก็ตายได้นะ)

ข้อสังเกตนี้บ่งชี้ว่า สิ่งมีชีวิตทั้งหลายน่าจะมี “นาฬิกาชีวิต” กำหนดช่วงอายุขัย นาฬิกาจะนับถอยหลังไปเรื่อยๆ พอใกล้สิ้นอายุร่างกายก็จะเริ่มรวน ป่วยง่ายและตายลงในที่สุด

นาฬิกาเดินเร็วช้าต่างกันในแต่ละชนิดสิ่งมีชีวิต ถ้าเข้าใจการทำงานของนาฬิกานี้เราก็อาจจะหาวิธีโกงเวลา เลื่อนวัยชรา และต่ออายุขัยได้สำเร็จ

 

งานวิจัยที่ผ่านมาเริ่มค้นพบยีนที่เกี่ยวข้องกับนาฬิกาชีวิตที่ว่านี้ การแสดงออกที่มากหรือน้อยไปของยีนเหล่านี้ตามช่วงวัยนำมาสู่ความเสื่อมถอยในระดับเซลล์ และส่งผลมาถึงอาการชราภาพของร่างกายในที่สุด

ดังนั้น แนวคิดหลักๆ ในการหยุดยั้งความชราก็คือการไปลดหรือไปเพิ่มการแสดงออกของยีนพวกนี้ให้กลับมาอยู่ในระดับเหมาะสม ไม่ว่าจะด้วยการใช้สารเคมี ยา อาหารเสริม การเปลี่ยนพฤติกรรม หรือแม้แต่การไปพันธุวิศวกรรมยีนพวกนี้โดยตรง

หลายงานวิจัยชะลอความชราและยืดอายุขัยสำเร็จในระดับสัตว์ทดลอง

ข่าวดีก็คือกลไกหลักๆ ของนาฬิกาชีวิตและชุดยีนพวกนี้คล้ายคลึงกันมากในแทบทุกสิ่งมีชีวิตตั้งแต่จุลินทรีย์ไล่ขึ้นไปถึงมนุษย์

นั่นแปลว่าความสำเร็จของเทคนิคในสิ่งมีชีวิตหนึ่งๆ มีโอกาสไม่น้อยที่จะใช้ได้กับสิ่งมีชีวิตอื่นๆ ด้วย

แต่ข้อจำกัดของแนวคิดนี้ก็คือเรายังไม่ได้ไปจัดการกับกลไกการทำงานของนาฬิกาโดยตรง

ยีนในเซลล์สิ่งมีชีวิตทำงานร่วมกันเป็นเครือข่ายเหมือนกับสวิตช์ในแผงวงจรไฟฟ้า การไปเพิ่มหรือลดการแสดงออกของยีนก็เหมือนการไปเพิ่มหรือลดการทำงานของสวิตช์ทีละตัวในแผงวงจรของนาฬิกาชีวิต

เราอาจจะทำให้นาฬิกาเร็วขึ้นหรือช้าลงได้บ้างแต่แผงวงจรก็ยังเป็นแผงเดิม สวิตช์ยังเชื่อมต่อกันในรูปแบบเดิม นาฬิกาก็ยังเดินเหมือนเดิม

งานวิจัยล่าสุดจากทีมของศาสตราจารย์นานเห่า (Nan Hao) จากมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนียซานดิเอโก (UCSD) รายงานการวิศวกรรมวงจรยีนในนาฬิกาชีวิต นาฬิกาชีวิตใหม่นี้ยืดอายุขัยเซลล์ยีสต์ไปได้ถึง 80%

ยีสต์เป็นสิ่งมีชีวิตเซลล์เดียวที่ขยายพันธุ์ด้วยการแตกหน่อ หน่อที่หลุดออกไปกลายเป็นเซลล์ลูกขนาดเล็กแยกจากเซลล์แม่ที่ใหญ่กว่า

ช่วงปี 1959 ทีมวิจัยจากมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนียเบิร์กลีย์ (UC Berkeley) ค้นพบว่าเซลล์ยีสต์มีอายุขัยจำกัด กล่าวคือ เมื่อเซลล์แม่แตกหน่อผลิตลูกไปได้ถึงจำนวนหนึ่งก็จะหยุดและตายไป

การค้นพบนี้สะเทือนวงการวิจัยด้านการแก่ชรา เพราะก่อนหน้านี้เราเคยเชื่อว่าสิ่งมีชีวิตเซลล์เดียวอยู่ไปได้เรื่อยๆ ไม่มีวันแก่ตายอย่างสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์

งานวิจัยช่วงหลายทศวรรษหลังจากนั้นพบว่ากลไกการแก่ชราของยีสต์แม่ไม่ว่าจะเป็นยีนที่เกี่ยวข้องหรือรูปแบบความเสื่อมถอยของส่วนประกอบในเซลล์คล้ายคลึงอย่างยิ่งกับของสิ่งมีชีวิตชั้นสูงอย่างสัตว์รวมทั้งมนุษย์

แต่ว่าเซลล์ยีสต์เลี้ยงง่าย วิศวกรรมง่าย โตเร็ว (และแก่ให้เห็นเร็ว) กว่าเยอะ

นั่นทำให้ยีสต์กลายเป็นสิ่งมีชีวิตต้นแบบที่สำคัญในการศึกษายีนและผลกระทบของปัจจัยแวดล้อมต่างๆ ที่อาจจะมีผลต่ออัตราการแก่ชรา

ทีมวิจัยของ Hao พัฒนาแพลตฟอร์มสำหรับติดตามศึกษาความชราภาพในเซลล์ยีสต์เดี่ยวๆ แพลตฟอร์มนี้มีทั้งระบบเพาะเลี้ยงยีสต์ในไมโครฟลูอิดิก (microfluidic) ขังยีสต์เซลล์แม่ไว้ในท่อแคบๆ ปล่อยให้แต่เซลล์ลูกหลุดลอยไป

วิธีนี้ช่วยเราติดตามการเปลี่ยนแปลงของเซลล์แม่ตั้งแต่เกิดจนแก่ตายผ่านกล้องจุลทรรศน์ อีกส่วนคือระบบพันธุวิศวกรรมยีสต์ให้เราสามารถเพิ่ม ลด แก้ไขยีนได้ตามต้องการ โดยเฉพาะการเติมยีนผลิตโปรตีนเรืองแสงให้เราวัดระดับการแสดงออกของยีนที่เราสนใจในยีสต์เซลล์แม่ตัวเป็นๆ ได้

งานวิจัยก่อนหน้านี้พบว่ายีน sir2 และยีน hap เกี่ยวข้องกับการแก่ชราทั้งในยีสต์และสิ่งมีชีวิตชั้นสูง sir2 ทำหน้าที่รักษาเสถียรภาพของดีเอ็นเอในนิวเคลียส

ส่วน hap กระตุ้นการผลิตฮีม (heme) ซึ่งเป็นส่วนสำคัญในการสร้างและทำงานของไมโตคอนเดรีย (อวัยวะที่ผลิตพลังงานของเซลล์)

ถ้า sir2 แสดงออกน้อยนิวเคลียสก็จะเริ่มพัง ถ้า hap แสดงออกน้อยไปไมโตคอนเดรียก็จะเสื่อม

แต่ถ้าสองตัวนี้แสดงออกเยอะก็จะเป็นพิษต่อเซลล์ได้

ดังนั้น เซลล์จึงต้องรักษาระดับการแสดงออกของ sir2 และ hap ให้พอเหมาะพอดี

ในเซลล์ยีสต์ธรรมชาติโปรตีนที่ผลิตจาก sir2 สามารถไปกดการแสดงออกของ hap

ขณะที่โปรตีนที่ผลิตจาก hap ก็ไปกดการแสดงออกของ sir2

พูดง่ายๆ คือยีนสองตัวนี้เล่นชักเย่อเสมอกันอยู่ไม่ไปทางใดทางหนึ่งมากเกิน

สามปีก่อน (2020) ทีมวิจัยของ Hao พบว่าในประชากรยีสต์เซลล์แม่ที่ดูเผินๆ จะทยอยแก่ตายไปเหมือนๆ กัน จริงๆ แล้วแบ่งได้เป็นสองกลุ่มย่อยตามรูปแบบการแก่ชรา

ยีสต์กลุ่มหนึ่ง hap เพิ่มสูง sir2 ลดต่ำและแก่ตายเพราะนิวเคลียสพัง

ส่วนยีสต์อีกกลุ่ม sir2 เพิ่มสูง hap ลดต่ำและแก่ตายเพราะไมโตคอนเดรียเสื่อม

สรุปก็คือความแก่ชราเกิดจากการเสียสมดุลระหว่าง sir2 กับ hap ทำให้เกมชักเย่อได้ผู้ชนะเด็ดขาด

ทีมวิจัยลองเพิ่มระดับการแสดงออกของทั้ง sir2 และ hap ผลก็คือยีสต์แก่ช้าลงไปนิดหน่อย เกมส์การแข่งขันยังเป็นเกมเดิม สุดท้ายตัวใดตัวหนึ่งก็จะชักเย่อจนชนะขาดอยู่ดี

วงจรยีนที่ประกอบด้วยสองยีนกดการแสดงออกของกันและกันอย่างในกรณีของ sir2 และ hap พบได้แพร่หลายในธรรมชาติ

นักชีววิทยาเรียกวงจรแบบนี้ว่า toggle switch ปกติแล้วเซลล์จะใช้วงจรแบบนี้กับกระบวนการที่ต้องมีการตัดสินใจเด็ดขาดทางใดทางหนึ่ง

เช่น ตัดสินใจว่าจะสร้างหรือไม่สร้างสปอร์, จะกลายสภาพเป็นเซลล์ A หรือเซลล์ B, จะเกาะกลุ่มกันหรือจะแยกย้าย ฯลฯ

ในวงการชีวสังเคราะห์ก็มีการทดลองสร้างวงจรยีนแบบนี้สำเร็จมาตั้งแต่ช่วงต้นปี 2000 สามารถเอาไปใช้เป็นระบบเปิดปิดการผลิตสารในเซลล์ที่เราสนใจ

ระบบ toggle switch มีจุดสมดุลตรงกลางที่ไม่เสถียร ถ้าเปรียบเป็นการชักเย่อก็เป็นการชักเย่อที่แต่ละฝั่งอยู่บนทางลาดลงเหว ถ้าฝั่งไหนเริ่มจะชนะก็จะยิ่งได้เปรียบมากขึ้นเรื่อยๆ ส่วนฝ่ายที่เพลี่ยงพล้ำก็ยิ่งแก้เกมกลับมายากขึ้นเรื่อยๆ ปรากฏการณ์นี้เร่งให้เกิดการแพ้ชนะขาดกันเร็ว ในกรณีของ sir2 และ hap ระบบ toggle switch บีบบังคับเซลล์ต้องเลือกว่าจะลงเหวไปฝั่งไหน เลือกแล้วก็จะโดนลากลงไปแก่ตายฝั่งนั้น

ทีมของ Hao เกิดไอเดียว่าถ้าจะเอาชนะความแก่ชราก็ต้องเปลี่ยนที่ตัวเกม จากเกมชักเย่อลงเหวไปเป็นเกมอื่นที่ไม่แพ้ชนะกันได้ง่ายๆ งานล่าสุดนี้ทีมวิจัยวิศวกรรมเปลี่ยนวงจรยีนเป็นแบบใหม่ที่เรียกว่า oscillator

ถ้า toggle switch เป็นวงจรยีนเพื่อการตัดสินใจเด็ดขาด oscillator ก็เป็นวงจรยีนแห่งความลังเลโลเลแกว่งไปแกว่งมาเหมือนลูกตุ้ม ในธรรมชาติก็มีวงจรแบบ oscillator อยู่แพร่หลายสำหรับงานที่ต้องเปิดๆ ปิดๆ ยีนเป็นจังหวะ ยีนที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาในรอบวัน รอบเดือน รอบฤดูกาล มักจะมีวงจร oscillator แฝงอยู่ตรงไหนสักที่

ในวงการชีวสังเคราะห์ก็เคยมีการวิศวกรรม oscillator กันมาตั้งแต่ปี 2000

 

หนึ่งในเจ้าพ่อด้านชีวสังเคราะห์ของ oscillator ของโลกคือโปรเฟสเซอร์เจฟ เฮสตี (Jeff Hasty) เป็นเพื่อนร่วมของ Hao ที่ UCSD

ผลงานของ Hasty มีตั้งแต่การวิศวกรรมแบคทีเรียติด oscillator ให้กะพริบแสงเป็นจังหวะเหมือนฝูงหิ่งห้อย, ต่อวงจร oscillator แบคทีเรียสำหรับตรวจสารพิษในน้ำ, แบคทีเรียติด oscillator สำหรับปล่อยยาฆ่ามะเร็งเป็นจังหวะบนหนูทดลอง ฯลฯ

สำหรับงานล่าสุดนี้เป็นครั้งแรกที่ Hasty เอา oscillator มาใช้กับระบบในเซลล์ที่ซับซ้อนอย่างกระบวนการแก่ชรา

วงจร oscillator ที่ทีมของ Hao และ Hasty สร้างขึ้นมาใหม่ดัดแปลงเพียงเล็กน้อยจากวงจร toggle switch ที่มีอยู่เดิมของยีสต์ โปรตีนจากยีน sir2 ยังคงกดการแสดงออกของยีน hap แต่คราวนี้โปรตีนของยีน hap กลับไปกระตุ้นการแสดงออกของยีน sir2

ถ้า sir2 แสดงออกเยอะก็จะไปกดให้ hap แสดงออกน้อย เมื่อ hap แสดงออกน้อยก็จะไม่มีแรงไปกระตุ้น sir2 ทำให้ sir2 แสดงออกลดลง พอ sir2 แสดงออกลดลง hap ก็แสดงออกเพิ่ม พอ hap แสดงออกเพิ่มก็ไปกระตุ้น sir2 กลับขึ้นมาใหม่

หมุนวนไปเป็นวัฏจักรเหมือนเกมวิ่งวนไล่จับเป็นวงกลม

 

ทีมวิจัยพบว่าระดับของ sir2 ของยีสต์ติด oscillator นี้เพิ่มๆ ลดๆ เป็นจังหวะตามที่แบบจำลองคณิตศาสตร์ทำนายไว้ ด้วยวงจรยีนแห่งความลังเลนี้ทำให้ยีสต์ตัดสินใจไม่ได้ว่าจะแก่ตายแบบไหน (แบบ sir2 สูง hap ต่ำ หรือแบบ sir2 ต่ำ hap สูง) เปลี่ยนไปเปลี่ยนมาอยู่นั่นแหละก็เลยไม่ยอมแก่ตายสักที

Oscillator ที่ทีมวิจัยสร้างขึ้นนี้ยังไม่สมบูรณ์แบบนัก พอทำงานไปได้สักพักระดับของ sir2 และ hap ก็คลาดจังหวะกัน ตัวใดตัวหนึ่งก็ชนะขาด เกมวิ่งไล่จับจบ oscillator หยุด และยีสต์ก็ค่อยๆ แก่ตายไป

กระนั้นอายุขัยเฉลี่ยของยีสต์ติด oscillator นี้ก็ยืนยาวกว่ายีสต์ดั้งเดิมถึง 80% มากกว่างานที่ผ่านมาเป็นไหนๆ และมากกว่าเทคนิคแบบหยาบๆ อย่างการเพิ่มระดับ sir2 และ hap ขึ้นมาทื่อๆ เฉยๆ

นอกจากนี้ เรายังรู้ว่า oscillator ตามธรรมชาติที่สามารถทำงานไปเรื่อยๆ นั้นมีอยู่จริง และองค์ประกอบยีนอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับความแก่ชราที่ยังไม่ได้เอามาใช้ในงานนี้ก็มีอีกหลายตัวดังนั้นก็น่าจะมีหนทางยืดอายุยีสต์นี้ขึ้นไปได้อีก

ความน่าสนใจของงานนี้คือมันเปลี่ยนวิธีการคิดของเราเกี่ยวกับการจัดการความแก่ชราที่ไม่ใช่แค่การเพิ่มหรือลดอะไรบางอย่างแต่เป็นการรื้อปรับความสัมพันธ์ระหว่างยีนในเซลล์ มีทั้งการใช้โมเดลคณิตศาสตร์ และชีวสังเคราะห์เพื่อวิศวกรรมวงจรยีน ประยุกต์ใช้กับกลไกสรีรวิทยาที่ซับซ้อนอย่างการแก่ชรา

ต้องลองมาดูกันต่อไปว่าระบบนี้สามารถนำไปใช้ในสิ่งมีชีวิตชั้นสูงกว่าที่มีระบบวงจรยีนคล้ายๆ กันนี้หรือไม่

สะดวก ฉับไว คุ้มค่า สมัครสมาชิกนิตยสารมติชนสุดสัปดาห์ได้ที่นี่https://t.co/KYFMEpsHWj

— MatichonWeekly มติชนสุดสัปดาห์ (@matichonweekly) July 27, 2022