คอลัมน์ประจำ

วิศวกรรมสวิตช์สมองหยุดชัก | ภาคภูมิ ทรัพย์สุนทร

ภาคภูมิ ทรัพย์สุนทร
ที่มามติชนสุดสัปดาห์ ฉบับวันที่ 25 พฤศจิกายน - 1 ธันวาคม 2565
คอลัมน์Biology Beyond Nature
ผู้เขียนภาคภูมิ ทรัพย์สุนทร
เผยแพร่

ร่างของเขาล้มคว่ำ แขนขากระตุกเกร็งติดต่อเป็นจังหวะไร้การควบคุม ตาเหลือกโพลง กัดฟันแน่น น้ำลายไหลเป็นฟองจากปาก ลมหายใจขาด สติดับวูบลงในทันใด

ความน่าสะพรึงของอาการลมชัก (epilepsy) มีการบันทึกไว้ตั้งแต่หลายพันปีก่อนคริสตกาล และมักจะถูกเชื่อมโยงกับการเข้าสิงของภูตผีวิญญาณร้าย และอำนาจลึกลับของมนต์ดำไสยศาสตร์ แม้แต่คำว่า “epilepsy” เองก็มีรากศัพท์มาจากคำกรีกที่แปลว่ายึดครอง (seize) หรือเข้าสิง (possess)

การแพทย์สมัยใหม่อธิบายกลไกการเกิดโรคนี้จากความผิดปกติของสมอง เช่น เส้นเลือดตีบ เนื้องอก การติดเชื้อ หรือการใช้ยาบางอย่าง

ในหลายกรณีเราไม่ทราบสาเหตุของโรคสมองแน่ชัดรู้เพียงว่ามีความเกี่ยวข้องกับพันธุกรรมและการแสดงออกของยีน

 

สมองเป็นอวัยวะที่ซับซ้อนที่สุดของมนุษย์ ก้อนเนื้อหยุ่นๆ น้ำหนักหนึ่งกิโลกรัมเศษๆ นี้ประกอบจากเซลล์ประสาทเกือบแสนล้านเซลล์ มีจุดเชื่อมต่อ (synapse) รวมกันหลายร้อยล้านล้านจุด มากกว่าจำนวนดาวจากนับพันนับหมื่นกาแล็กซี่รวมกัน

แต่ละเซลล์ประสาทในสมองคือหน่วยประมวลผลขนาดจิ๋วที่ทำงานด้วยระบบเคมีไฟฟ้า สมดุลของไอออนโซเดียมและไอออนโพแทสเซียมภายในและนอกเซลล์กำหนดศักย์ไฟฟ้าของแต่ละเซลล์

เซลล์ประสาทที่ถูกกระตุ้นจะเปิดประตูผิวเซลล์ให้โซเดียมไหลเข้าทำให้ศักย์ไฟฟ้าผิวเซลล์เปลี่ยนไปทางบวก

ถ้ากระตุ้นแรงพอประตูโซเดียมจะเปิดออกพร้อมๆ กันจนเกิดการส่งกระแสประสาทวิ่งไปตามความยาวของเซลล์

หลังกระแสประสาทผ่านไปประตูโพแทสเซียมจะเปิดออกเพื่อเปลี่ยนศักย์ไฟฟ้าของเซลล์ให้กลับเป็นลบและหยุดการส่งกระแสประสาทชั่วคราว

การประสานจังหวะการ “ส่ง” หรือ “หยุดส่ง” กระแสประสาทของแต่ละเซลล์ ณ ตำแหน่งต่างๆ บนสมองคือกลไกเบื้องหลังทุกการรับรู้ เคลื่อนไหว ความทรงจำ อารมณ์ จินตนาการ ฯลฯ …ทุกอย่างที่ทำให้เราเป็นตัวเรา

แต่ถ้าจังหวะการทำงานนี้รวนไปก็จะเกิดโรคทางประสาทต่างๆ อย่างโรคลมชักที่กล่าวไปข้างต้นเกิดจากการที่เซลล์ประสาทจำนวนมากผิดปกติส่งกระแสประสาทพร้อมกันทำให้ร่างกายเกร็งกระตุกเสียการควบคุม

 

การรักษาหลักในปัจจุบันคือการใช้ยาเพื่อลดการส่งกระแสประสาทที่มากเกินไป

แต่ปัญหาคือผู้ป่วยหลายคนไม่ตอบสนองกับยา หรือพอใช้ยาไปเรื่อยๆ แล้วก็เริ่มดื้อยา

นอกจากนี้ ยังมีผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์จากการไปกดการทำงานของเซลล์ประสาทที่ไม่เกี่ยวข้อง

ความยากของงานนี้คือเราไม่ได้อยากกดการส่งกระแสประสาททั้งหมด เราแค่ต้องการจัดการเฉพาะเซลล์ที่ทำงานมากไป เฉพาะในช่วงที่มันทำงานมากไป

ทีมวิจัยของโปรเฟสเซอร์กราบริลลา ลิกนานิ (Grabriele Lignanai) จาก University College London (UCL) พัฒนาสวิตช์ยีนสำหรับเซลล์ประสาทเพื่อรักษาอาการชัก

สวิตช์ยีนนี้ประกอบด้วยชิ้นดีเอ็นเอที่มีสองส่วนประกอบหลัก ดีเอ็นเอส่วนแรกที่เรียกว่า cFos Promoter หน้าที่เปิดปิดการแสดงออกของยีนโดยจะตอบสนองกับระดับการส่งกระแสประสาท

ที่ผ่านมานักวิจัยใช้สวิตช์ตัวนี้ในการศึกษาว่าเซลล์ประสาทไหนทำงานตอนไหน ดีเอ็นเออีกส่วนเรียกว่า EKC (engineered K+ channel) เป็นยีนผลิตโปรตีนที่ทำหน้าที่เหมือนประตูให้ไอออนโพแทสเซียมออกจากเซลล์ประสาท

การประกอบดีเอ็นเอสองชิ้นนี้ด้วยกันทำให้ได้สวิตช์ที่มีการควบคุมแบบย้อนกลับ (negative feedback) แบบเดียวกับเทอร์โมสตัตที่เราใช้เซ็ตอุณหภูมิห้องหรือตู้เย็นให้เหมาะสม สำหรับกรณีนี้เซลล์ที่ส่งกระแสประสาทมากจะกระตุ้น cFos ที่จะเปิดการแสดงออกของ EKC การเพิ่มขึ้นของ EKC เพิ่มจำนวน “ประตูทางออก” ของไอออนโพแทสเซียมซึ่งทำหน้าที่ปิดการทำงานของเซลล์ประสาทชั่วคราว

ในทางกลับกันเซลล์ประสาทที่ไม่ได้ทำงานมากนักจะไม่ค่อยกระตุ้น cFos ดังนั้น EKC ก็ไม่ค่อยแสดงออก และไม่ค่อยสร้างประตูโพแทสเซียมมาปิดการทำงานของเซลล์ประสาท

การควบคุมแบบย้อนกลับนี้ช่วยรักษาระดับการส่งกระแสประสาทไม่ให้มากหรือน้อยเกินไป

 

ทีมวิจัยเอาชิ้นดีเอ็นเอสวิตช์นี้ไปใส่ไวรัสไม่ก่อโรคชนิด Adeno Associated Virus (AAV) ให้ทำหน้าที่เป็นพาหะนำดีเอ็นเอเข้าสู่เซลล์ประสาท (หลักการเดียวกับการใช้วัคซีนที่เป็น ‘viral vector’)

ทีมวิจัยพบว่า cFos-EKC แสดงออกมากเฉพาะในเซลล์ประสาทที่ทำหน้าที่การกระตุ้น และแทบไม่แสดงออกในเซลล์ที่กดการทำงาน

จากการทดสอบทั้งในเซลล์เพาะเลี้ยงและในสมองหนูพบว่าสวิชต์ที่ใส่เข้าไปสามารถลดการทำงานแบบล้นเกินของเซลล์ประสาทกลุ่มนี้ทั้งในแง่ความถี่และความแรงของช่วงคลื่นกระแสประสาท

การทดสอบในหนูยังพบว่าระบบนี้สามารถลดอาการชักในหนูจากการเหนี่ยวนำด้วยสารเคมีได้

ทีมวิจัยยังได้ทดสอบการทำงานของสมองหนูทั้งในแง่การเรียนรู้และตอบสนองต่างๆ พบว่าสวิตช์ยีนที่ใส่ลงไปไม่ได้มีผลรบกวนการทำงานปกติของสมอง ไม่ว่าจะเป็นความสามารถเรียนรู้ การเคลื่อนไหว การจดจำเส้นทาง หรือการจำแนกกลิ่น

ทีมวิจัยยังได้ลองนำระบบนี้ไปทดสอบเบื้องต้นกับเซลล์มนุษย์ในจานเพาะเลี้ยงพบว่าได้ผลคล้ายคลึงกับในเซลล์หนู

ทีมวิจัยเรียกระบบนี้ว่า autonomous cell system แปลตรงๆ คือระบบเซลล์ที่สามารถตัดสินใจทำงานเองเป็นอิสระได้โดยเราไม่ต้องไปควบคุมกำกับมันโดยตรง

งานยีนบำบัดยุคแรกเน้นเพียงแค่ส่งยีนเข้าไปแก้ไขเติมเต็มกลไกที่เสียหรือขาดหายไป แต่ยีนตามธรรมชาตินั้นไม่ได้ทำงานเดี่ยวๆ ต้องทำงานประสานกับยีนอื่นๆ อย่างถูกตำแหน่งและช่วงเวลา การจะทำแบบนี้ไม่เพียงแต่ต้องอาศัยเทคนิคยีนบำบัดชั้นสูง แต่ยังต้องการความเข้าใจในการวิศวกรรมระบบควบคุมย้อนกลับเพื่อปรับสมดุลระดับการทำงานของยีนเป้าหมาย

ผลการทดสอบเบื้องต้นในหนูของงานวิจัยชิ้นนี้ ได้ประสิทธิภาพยับยั้งอาการลมชักดีกว่าทั้งการรักษาด้วยยีนบำบัดและการรักษาด้วยยาเคมีก่อนหน้าที่เน้นเพียงการกดการส่งกระแสประสาทอย่างไม่เจาะจง

การผสมผสานระหว่างงานพันธุวิศวกรรมและความเข้าใจในศาสตร์การควบคุมสมดุลระบบจะช่วยให้เราแก้โจทย์ประดิษฐ์กรรมที่ซับซ้อนที่สุดในจักรวาลอย่าง “สมอง” ได้ในที่สุด

อ้างอิง
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq6656

https://www.science.org/doi/pdf/10.1126/science.ade8836

เครดิตภาพ : ดุสิตตา เดชแก้ว