Biology Beyond Nature | ภาคภูมิ ทรัพย์สุนทร

 

คนขายพลั่วแห่งยุคตื่นทองไบโอเทค ตอนที่ 5

(ซีรีส์ประวัติศาสตร์อุตสาหกรรมไบโอเทคตอนที่ 17)

 

ปี 1980 The Washington Post หนึ่งในหนังสือพิมพ์ที่ใหญ่ที่สุดของสหรัฐอเมริกาลงบทความเรื่อง “The Gene Machine” บรรยายถึงอุปกรณ์ล้ำยุคผลงานของทีมวิจัยจากมหาวิทยาลัย Caltech ที่จะทำให้ทุกคนสามารถพันธุวิศวกรรมอะไรก็ได้อย่างง่ายดายเพียงกดปุ่มบนคีย์บอร์ดคอมพิวเตอร์

“ระบบพันธุวิศวกรรมอัตโนมัติ (automated genetic engineering)” ที่ถูกกล่าวถึงนี้สามารถอ่านลำดับอะมิโนจากโปรตีนใดๆ (ผ่านเครื่อง protein sequencer) และสังเคราะห์ออกมาเป็นชิ้นดีเอ็นเอ (ผ่านเครื่อง DNA synthesizer) พร้อมใช้

ในปีเดียวกัน Leroy Hood อาจารย์จาก Caltech และ Marvin Caruthers จากมหาวิทยาลัยโคโลราโดสองผู้บุกเบิกเทคโนโลยีร่วมกันก่อตั้งสองสตาร์ตอัพไบโอเทคที่ยิ่งใหญ่ที่สุดในทศวรรษนี้คือ Applied Biosystems (ABI) ขายเครื่องมือพันธุวิศวกรรมและ Applied Molecular Genetics (AMGen) พันธุวิศวกรรมผลิตยาขาย

ABI เปิดตัวอย่างเป็นทางการในปี 1981 ออกผลิตภัณฑ์ตัวแรกในปีถัดมาเป็นเครื่อง protein sequencer รุ่น 470A ที่เหนือกว่า protein sequencer อื่นๆ ในตลาดลิบลับ (รวมทั้งของ Beckman เจ้าตลาดเดิม)

ปี 1982 ABI มีพนักงาน 40 คน ทำรายได้ไปราว 400,000 ดอลลาร์สหรัฐ

ปี 1983 พนักงานเพิ่มเป็น 80 คน รายได้เฉียด 6,000,000 ดอลลาร์สหรัฐ เข้าตลาดหุ้น และเริ่มขาย DNA synthesizer ตัวแรกชื่อรุ่น 380A

ปี 1984 ABI พนักงานเพิ่มเป็น 200 คน รายได้ทะลุไป 18,000,000 ดอลลาร์สหรัฐ เริ่มขายเครื่องสังเคราะห์โปรตีน (protein synthesizer) และเพิ่มบริการอีกหลายอย่างรวมทั้งรับจ้างผลิตโปรตีนและดีเอ็นเอเพื่องานวิจัยและวินิจฉัย

ปี 1985 รายได้ขึ้นไปกว่า 35,000,000 ดอลลาร์สหรัฐ ตั้งสาขาเพิ่มที่อังกฤษ ออกเครื่อง DNA synthesizer อีกสองรุ่น และเครื่องวิเคราะห์อะมิโนอีกหนึ่งรุ่น

ช่วงเพียง 3-4 ปีหลังก่อตั้งบริษัท ABI เติบโตอย่างรวดเร็วขนาดนี้ด้วยสินค้าตัวชูโรงอย่าง protein sequencer และ DNA synthesizer ส่วนเครื่องอ่านลำดับเบสดีเอ็นเอ (DNA sequencer) ที่ภายหลังสร้างชื่อเสียงที่สุดให้ ABI ยังอยู่ระหว่างการพัฒนาโดยทีมวิจัยของ Hood (ติดตามอ่านต่อตอนหน้า)

ถ้าจะให้เห็นภาพผลกระทบของ protein sequencer – DNA synthesizer เราอาจจะต้องข้ามไปดูตัวอย่างฝั่งบริษัทที่นำเครื่องมือเหล่านี้ไปใช้จริงจนร่ำรวยจริงอย่าง AMGen

AMGen เปิดบริษัทอย่างเป็นทางการในปี 1980 ช่วงสามปีแรกลองเอางานพันธุวิศวกรรมประยุกต์กับผลิตภัณฑ์หลายอย่างตั้งแต่จุลินทรีย์สกัดน้ำมัน อาหารเสริมปศุสัตว์ โปรตีนเรืองแสง ไปจนถึงทำสังเคราะห์สีย้อม

แต่สุดท้ายมาลงเลยที่งานฝั่งผลิตโปรตีนทางการแพทย์

งานด้านนี้ทำให้ AMGen ต้องใช้ protein sequencer ศึกษาลำดับอะมิโนของโปรตีนต่างๆ จากร่างกายมนุษย์ที่อาจนำมาใช้ในการรักษาโรค

ผลิตภัณฑ์แรกที่สร้างชื่อเสียงและทำกำไรมหาศาลให้ AMGen คือ Erythropoietin (EPO) ฮอร์โมนจากไตที่จำเป็นต่อการกระตุ้นการผลิตเม็ดเลือดแดงในไขกระดูก

ทีมวิจัยของ Hood จาก Caltech อ่านลำดับอะมิโนจากโปรตีนนี้ด้วย protein sequencer ส่วนทีมของ Caruthers จากโคโลราโดรับหน้าที่สังเคราะห์ดีเอ็นเอ

แม้ว่าเครื่อง DNA sequencer ของ ABI ยังอยู่ระหว่างการสร้างในเวลานั้น แต่ทีมของ Caruthers ก็อาศัยหลักการสังเคราะห์ทางเคมีเดียวกันนี้ (DNA phosphoramidite synthesis) สร้างชิ้นดีเอ็นเอสายสั้นๆ (DNA probes) สำหรับค้นหาตำแหน่งยีนนี้บนจีโนมมนุษย์เนื่องจากยีนนี้มีขนาดกว่าพันเบสใหญ่เกินกว่าจะสังเคราะห์ดีเอ็นเอทั้งสายใหม่ได้

ทีมวิจัยของ AMGen ใช้ DNA probes ที่ทีม Caruthers สังเคราะห์ขึ้นมากว่า 700 ชิ้นในการระบุตำแหน่งยีนจากชิ้นส่วนจีโนมดีเอ็นเอมนุษย์กว่า 1.5 ล้านชิ้น ก่อนจะทำการตัดต่อดีเอ็นเอมาใส่ในเซลล์หนูเพาะเลี้ยง (Chinese Hamster Ovary, CHO)

และผลิต EPO ออกมาได้สำเร็จในปี 1983 (ชื่อผลิตภัณฑ์ว่า Epogen)

ผลการทดสอบระดับคลินิก (Clinical Trials) ในผู้ป่วยโลหิตจางขั้นรุนแรงจากโรคไตออกมาดีเกินขาด

ภายในแค่หนึ่งเดือนหลังเริ่มรักษาผู้ป่วยที่เคยติดเตียงทุกคนกลับมาเดินได้ บางคนไปปีนเขาได้ กลับมาทำงานปกติได้

Caruthers เคยเล่าติดตลกว่าปัญหาหนึ่งของทีม AMGen ตอนนั้นคือต้องไปไล่ตามหาว่า (อดีต) ผู้ป่วยติดเตียงเหล่านี้เดินทางไปไหนต่อไหนแล้วเพื่อขอสัมภาษณ์ประสบการณ์การใช้ Epogen

ผลงานนี้ตีพิมพ์ในวารสารการแพทย์ชั้นนำอย่าง New England Journal of Medicine ในปี 1987 ผ่านการอนุญาตออกมาขายในปี 1989 และได้รับยกย่องเป็นผลิตภัณฑ์ยอดเยี่ยมแห่งปีของนิตยสาร Fortune ในปีนั้น

ด้วย protein sequencing และ DNA synthesis ทีมวิจัยของ AMGen ได้ผลิตภัณฑ์ตัวที่สองตามมาติดๆ คราวนี้เป็นโปรตีนกระตุ้นการผลิตเม็ดเลือดขาว (ชื่อผลิตภัณฑ์ Neupogen) สำหรับใช้ในผู้ป่วยมะเร็งที่โดนทำคีโมจนภูมิคุ้มกันตก Neupogen ผ่านการอนุญาตออกมาขายในปี 1991 เพียงสองปีหลังจาก Epogen

ปี 1992 ยอดขายรวมของ Epogen และ Neupogen ทะลุพันล้านดอลลาร์สหรัฐ ส่วน AMGen ก็ขึ้นแท่นติดทำเนียบ Fortune 500 ในปีเดียวกันนั้น

กลับมาที่ฝั่ง ABI เรื่องราวของการพัฒนาผลิตภัณฑ์และโมเดลธุรกิจก็น่าสนใจไม่แพ้กัน

ความเดิมจากตอนที่แล้วก่อนหน้าที่ Caruthers จะพัฒนาเทคนิคการสังเคราะห์ดีเอ็นเอแบบ phosphoramidite synthesis อีกเทคนิคที่ใช้กันแพร่หลายในหมู่นักเคมีสังเคราะห์คือ phosphotriester synthesis ที่บุกเบิกโดย Robert L. Letsinger ผู้เป็นอาจารย์ของเขานั่นเอง

ตอนที่เทรนด์อุตสาหกรรมไบโอเทคเริ่มบูมช่วงปลายยุค 1970s ถึงต้น 1980s ก็มีคนเริ่มคิดจะสร้างเครื่อง DNA synthesizer โดยใช้เทคนิคเคมีสังเคราะห์แบบเก่านี้

เครื่อง DNA synthesizer เครื่องแรกของโลกเป็นของสตาร์ตอัพชื่อ Vega biotechnologies ออกวางขายตั้งแต่ปี 1980 ที่ราคาเกือบ 50,000 ดอลลาร์สหรัฐ ซึ่งถือว่าถูกมากถ้าคิดว่าต้นทุนในการสังเคราะห์ดีเอ็นเอสายสั้นแค่ 15 เบสในสมัยนั้นตกราวๆ 25,000-50,000 ดอลลาร์สหรัฐ ใช้เวลาอย่างน้อย 3-6 เดือน

ด้วยราคาที่ค่อนข้างถูกและขนาดเล็กกะทัดรัด แถมออกแบบมาให้มีความยืดหยุ่นสูงดัดแปลงการทำงานได้ง่าย ทางบริษัทคาดว่า DNA synthesizer นี้จะกลายเป็นเครื่องมือประจำตัวของนักเคมีสังเคราะห์ที่ทำงานดีเอ็นเอ

ไม่ถึงเดือนหลังจากนั้นอีกบริษัทสตาร์ตอัพชื่อ Bio Logicals ก็เกทับด้วย DNA sequencer เครื่องใหม่ตัดราคากันลงมาที่ 30,000 ดอลลาร์สหรัฐ ในช่วงทศวรรษที่ 1980s มีบริษัทขายเครื่องสังเคราะห์ดีเอ็นเอแนวๆ นี้อยู่อย่างน้อยแปดบริษัท

รวมถึง ABI ด้วย

ขณะที่ phosphotriester synthesis เป็นที่รู้จักของนักเคมีสังเคราะห์ทั่วโลกและแทบไม่ติดสิทธิบัตรใดๆ Caruthers พัฒนาเทคนิค phosphoramidite synthesis มาแบบลับๆ จดสิทธิบัตรกระบวนการและการประยุกต์ใช้ไว้อย่างรัดกุมจนถึงวันที่งานวิจัยนี้ถูกตีพิมพ์เผยแพร่และประสิทธิภาพขั้นเทพของมันได้รับการเปิดเผย

ทีมวิศวกรของ ABI ใช้เวลาเพียงปีกว่าพัฒนา DNA synthesizer เครื่องแรกออกมาสำเร็จ ออกวางขายในปี 1983

โมเดลธุรกิจของ ABI ไม่ได้แค่ขายเครื่อง DNA synthesizer แต่ขายบริการครบวงจรตั้งแต่ติดตั้ง วัตถุดิบ และเป็นที่ปรึกษาวางระบบงานการสังเคราะห์ดีเอ็นเอใหม่ทั้งหมดให้ลูกค้า ราคาเครื่องอยู่ราวๆ 42,000-55,000 ดอลลาร์สหรัฐ ไม่ได้แพงไปกว่าเจ้าอื่นๆ แต่เน้นไปที่การหารายได้จากการขายวัตถุดิบสังเคราะห์ดีเอ็นเอที่ตกอยู่ราวๆ 20-25 ดอลลาร์สหรัฐต่อเบส

ความใหม่ของเทคโนโลยีกลับกลายเป็นปัญหาที่ฝ่ายขายของ ABI ต้องเผชิญ กลุ่มลูกค้าเป้าหมายแรกเริ่มที่ ABI มองไว้คือนักเคมีในมหาวิทยาลัย ศูนย์วิจัย หรือบริษัทไบโอเทคที่ปกติรับหน้าที่เป็นคนสังเคราะห์ดีเอ็นเอให้นักชีวโมเลกุลเอาไปใช้ทำวิจัยต่อ

แต่นักเคมีเหล่านี้คุ้นเคยกับ phosphotriester synthesis มากกว่า และแต่ละคนแต่ละแล็บก็มีวิธีการปรับแต่งกระบวนการของตัวเองตามถนัด ในขณะที่ phosphoramidite synthesis แทบไม่มีใครนอกทีมของ Caruthers ที่ทำได้ DNA synthesizer ของ ABI ก็ขาดความยืดหยุ่นในการดัดแปลง ต้องให้ทีม ABI ทำเท่านั้น ทำเองเสียไม่รับประกัน

เมื่อนักเคมีที่เป็นกลุ่มลูกค้าเป้าหมายไม่ยอมรับ ABI ก็เลยปรับแผนธุรกิจใหม่ แทนที่จะขายให้นักเคมีก็เปลี่ยนเป็นขายให้นักชีวโมเลกุลโดยตรงเลย

ด้วยแผนธุรกิจใหม่นี้ทีมวิศวกรของ ABI ต้องปรับปรุงเครื่องให้ทำงานไวขึ้น ใช้ง่ายขึ้นและค่าใช้จ่ายต่อรอบการทำงานถูกลง ในระดับที่นักชีวโมเลกุลไม่ต้องเสียเงินเสียเวลาไปร้องขอหรือว่าจ้างนักเคมีอีกต่อไป

ขณะเดียวกัน Caruthers และมหาวิทยาลัยโคโลราโด (ผ่านทาง ABI) ก็ปล่อยตัวสิทธิบัตร phosphoramidite synthesis ให้ผู้สนใจเอาไปใช้ได้ฟรีแทนที่จะไล่ฟ้องร้องคนละเมิดเหมือนช่วงแรกๆ

แม้ว่าการปล่อยสิทธิบัตรไปแบบนี้จะทำให้รายได้ส่วนหนึ่งหายไปและเพิ่มจำนวนคู่แข่งในตลาด

แต่ก็ทำให้ phosphoramidite synthesis กลายเป็นมาตรฐานหลักในการสังเคราะห์ดีเอ็นเอของแทบทุกบริษัทในที่สุด

บรรดาบริษัทผู้ผลิต DNA synthesizer ในยุค 1980s ทยอยล้มหายตายจากไปคงเหลือแต่ ABI

ส่วนโมเดลธุรกิจด้านดีเอ็นเอสังเคราะห์ก็เปลี่ยนจากการขาย DNA synthesizer เป็นบริการรับจ้างผลิตดีเอ็นเอตามสั่ง

เมื่อบริการขายสินค้าออนไลน์เติบโตขึ้นพร้อมกับอินเตอร์เน็ต การลงทุนซื้อและบำรุงรักษา DNA synthesizer ก็กลายเป็นเรื่องยุ่งยากเกินไปสำหรับนักวิจัย บริษัทรับจ้างสังเคราะห์ดีเอ็นเออย่าง Integrated DNA technologies (IDT) ชิงพื้นที่ตลาดตั้งแต่ปลายยุค 1980s และยังคงเป็นโมเดลธุรกิจหลักจนถึงทุกวันนี้ มูลค่าตลาดของดีเอ็นเอสังเคราะห์ในปัจจุบันอยู่ที่หลักร้อยล้านดอลลาร์ต่อปี

นอกจากงานพันธุวิศวกรรมแล้ว อีกเทคโนโลยีที่ทำให้ตลาดดีเอ็นเอสังเคราะห์คึกคักขนาดนี้คือเทคโนโลยีการก๊อบปี้ดีเอ็นเอหรือ Polymerase Chain Reaction (PCR) ซึ่งถือกำเนิดขึ้นช่วงยุค 1980s เช่นกัน

และกลายเป็นเทคนิคยอดนิยมที่แทบทุกหน่วยวิจัยชีวโมเลกุล ทุกมหาวิทยาลัย และโรงพยาบาลทั่วโลกต้องใช้

เรื่องราวของ Kary Mullis อัจฉริยะสุดเพี้ยนผู้คิดค้น PCR และเรื่องราวของ Cetus corporation สตาร์ตอัพที่หลายคนยกย่องว่าเป็นบริษัทไบโอเทคแห่งแรกก่อน Genentech เสียอีกจะเป็นอย่างไร ติดตามต่อตอนหน้าครับ

สะดวก ฉับไว คุ้มค่า สมัครสมาชิกนิตยสารมติชนสุดสัปดาห์ได้ที่นี่https://t.co/KYFMEpsHWj

— MatichonWeekly มติชนสุดสัปดาห์ (@matichonweekly) July 27, 2022