จีโนมเล็กควรออกจากฝั่ง | ภาคภูมิ ทรัพย์สุนทร

ภาคภูมิ ทรัพย์สุนทร

“ถ้าเราให้ลิงสักตัวจิ้มคีย์บอร์ดมั่วๆ ไปเรื่อย ลิงจะพิมพ์หนังสือทุกเล่มบนโลกออกมาได้สำเร็จในที่สุด แต่เราอาจต้องรอนานจนสิ้นอายุขัยจักรวาล”

– ดัดแปลงจาก Infinite Monkey Theorem

 

ความงดงามและซับซ้อนของสิ่งมีชีวิตชวนให้เราเชื่อว่าพวกมันถูกรังสรรค์อย่างประณีตโดยใครหรืออะไรที่ทรงภูมิปัญญา สำหรับหลายคนทฤษฎีวิวัฒนาการที่ว่า “ความบังเอิญ” ต่างหากที่อยู่เบื้องหลังกลับดูน่าเหลือเชื่อยิ่งกว่า

“ความบังเอิญ” ทำให้เกิดการกลาย (mutation) แบบสุ่มที่สร้างความหลากหลายทางพันธุกรรม และ “ความบังเอิญ” ทำให้บางลักษณะพันธุกรรมได้ไปอยู่ถูกที่ถูกเวลาจนธรรมชาติคัดเลือก (natural selection) มันไว้

กระบวนการง่ายๆ โง่ๆ นี้เกิดวนเวียนซ้ำไปซ้ำมาเป็นพันล้านปีเปลี่ยนเศษโมเลกุลที่ล่องลอยไร้ชีวิตเป็นหมู หมา กา ไก่ ต้นไม้ มนุษย์ ฯลฯ อัศจรรย์ยิ่งกว่าการให้ลิงจิ้มคีย์บอร์ดมั่วๆ จนได้วรรณกรรมเช็กสเปียร์

กว่าศตวรรษครึ่งหลังยุคชาร์ลส์ ดาร์วิน (Charles Darwin) เราได้เรียนรู้รายละเอียดเพิ่มขึ้นมากมายเกี่ยวกับกลไกและรูปแบบวิวัฒนาการ

แต่ก็ยังมีประเด็นปริศนาอีกหลายเรื่องโดยเฉพาะเรื่อง “ความเร็ว” ของวิวัฒนาการ

อะไรกำหนดความเร็วของวิวัฒนาการ?

 

สิ่งมีชีวิตบางอย่างหน้าตาแทบจะเหมือนเดิมมาเป็นร้อยล้านปี ขณะที่บางอย่างเปลี่ยนไปแทบจำไม่ได้ในเวลาไม่ถึงปีด้วยซ้ำ

ความบังเอิญติดๆ กันนำมาสู่ผลลัพธ์ที่น่าทึ่งได้ก็จริงแต่ถ้ามันต้องบังเอิญติดๆ กันมากๆ ก็อาจจะต้องรอนานสุดสุดกว่าจะได้ผลลัพธ์

ถ้าวรรณกรรมเช็กสเปียร์จากลิงจิ้มคีย์บอร์ดอาจจะต้องรอนานกว่าอายุขัยจักรวาล แล้วระยะแค่ไม่กี่ร้อยกี่พันล้านปีจะพอหรือสำหรับการกำเนิดชีวิตที่ซับซ้อนอย่างมนุษย์เราจากการกลายสุ่มๆ มั่วๆ กับการคัดเลือกธรรมชาติที่ไร้ผู้กำหนดทิศทาง?

นอกจากการศึกษาฟอสซิลและวิเคราะห์เปรียบเทียบพันธุกรรมแล้ว อีกเครื่องมือหนึ่งนักชีววิทยาใช้ตอบคำถามพวกนี้ก็คือการดูวิวัฒนาการเกิดขึ้นจริงๆ ในห้องแล็บโดยใช้สิ่งมีชีวิตที่วงจรชีวิตสั้นๆ อย่างแมลง หนอน และจุลินทรีย์พวกยีสต์กับแบคทีเรีย

การทดลองวิวัฒนาการ (experimental evolution) ที่มีชื่อเสียงอย่างงานของ ริชาร์ด เลนสกี้ (Richard Lenski) จากมหาวิทยาลัยรัฐมิชิแกน (Michigan State University) ติดตามวิวัฒนาการของแบคทีเรีย Escherichia coli ในห้องแล็บยาวนานกว่า 35 ปี รวมแล้วหลายหมื่นชั่วอายุของแบคทีเรีย

หนึ่งในการค้นพบสำคัญของงานนี้คือแม้แต่ในสิ่งแวดล้อมที่เรียบง่ายและคงที่ E.coli ก็ยังคงวิวัฒนาการได้ลักษณะใหม่ๆ ออกมาต่อเนื่องไม่มีทีท่าจะชะลอลงแม้แต่น้อย

กว่าลิงจะจิ้มคีย์บอร์ดเป็นเรื่องเป็นราวจักรวาลก็สิ้นอายุขัยแล้วล่ะ
Cr : ณฤภรณ์ โสดา

ปัจจัยหลายอย่างน่าจะมีผลต่อความเร็วของวิวัฒนาการ ที่เกี่ยวแน่ๆ คืออัตราการกลายพันธุ์

ยิ่งกลายพันธุ์เร็วก็ยิ่งมีโอกาสที่ลักษณะใหม่ๆ เกิดขึ้นเร็ว (ถ้าเปรียบเป็นลิงจิ้มคีย์บอร์ดก็คือลิงที่ขยันจิ้มถึงแม้จะเป็นการจิ้มมั่วๆ ก็ตาม)

อีกปัจจัยก็คือขนาดพันธุกรรมตั้งต้น เช่น ถ้าจีโนมใหญ่จำนวนยีนเยอะ ก็น่าจะวิวัฒนาการได้เร็วเพราะว่ามีวัตถุดิบตั้งต้นให้กลายพันธุ์เยอะ

นอกจากนี้ ยีนที่มีเยอะๆ ก็มักจะทำงานซ้ำซ้อนกัน ต่อให้บางยีนกลายพันธุ์ไปทำหน้าที่อื่นหรือกลายพันธุ์แล้วพังไปก็ยังมียีนที่ซ้ำซ้อนอื่นๆ คอยรับผิดชอบหน้าที่เก่าอยู่

ดังนั้น การมียีนเยอะๆ และหน้าที่ซ้ำซ้อนจึงให้อิสระวิวัฒนาการได้ลองผิดลองถูกค่อนข้างมาก (ถ้าเปรียบเหมือนลิงจิ้มแก้บทความมั่วๆ ถ้าบทความเดิมยาวมีประโยคซ้ำซ้อนกันเยอะ ลิงแก้มั่วผิดมั่วถูกบ้างก็ยังอ่านรู้เรื่องแถมอาจจะฟลุกได้เนื้อหาใหม่ แต่ถ้าบทความเดิมสั้นกระชับ ทุกคำทุกประโยคไม่ซ้ำซ้อน ลิงจิ้มผิดทีก็เนื้อหาเละเลย)

E.coli มีขนาดจีโนมประมาณสี่ล้านเบสประกอบด้วยยีนสี่พันกว่ายีน (เปรียบเหมือนบทความขนาดสี่ล้านตัวอักษรสี่พันประโยค) เป็นแบคทีเรียเลี้ยงง่าย วิศวกรรมง่าย โตเร็ว และถูกศึกษามายาวนาน แต่ว่าด้วยขนาดจีโนมที่ไม่เล็กทำให้ยังมีปริศนาซ่อนอยู่อีกเยอะเกี่ยวกับส่วนประกอบและหน้าที่ของมันในจีโนม

นักชีววิทยาบางกลุ่มก็เลยคิดว่าเราน่าจะลองไปโฟกัสศึกษาแบคทีเรียที่จีโนมเล็กกว่านี้เพื่อให้เราสามารถเข้าใจทุกส่วนของมันได้ถ่องแท้ก่อน

Mycoplasma mycoides เป็นแบคทีเรียปรสิตในลำไส้สัตว์พวกวัวควายและแพะ แต่ว่าสามารถเอามาเพาะเลี้ยงด้วยอาหารพิเศษในแล็บได้

แบคทีเรียกลุ่มนี้มีจีโนมเล็กที่สุดในบรรดาเซลล์สิ่งมีชีวิตทั้งหมดที่เคยมีการศึกษามา

ขนาดจีโนมอยู่ที่แค่ราวๆ หนึ่งล้านเบสประกอบด้วยยีนแค่เก้าร้อยกว่ายีน (ประมาณ 1/4 ของ E.coli เท่านั้น)

ด้วยขนาดจีโนมที่เล็กทำให้มันถูกเลือกมาเป็นแบคทีเรียต้นแบบในการทดลองสร้างจีโนมสังเคราะห์เมื่อปี 2010 โดยทีมวิจัยจากสถาบันเจเคร็กเวนเตอร์ (JCVI)

กลายเป็นสิ่งมีชีวิตตัวแรกบนโลกที่ทุกเบสในจีโนมเกิดจากการสังเคราะห์ทางเคมีในห้องแล็บของมนุษย์ แทนที่จะเป็นการหยิบยืม ก๊อบปี้หรือตกทอดมาจากเซลล์ธรรมชาติ

หลังจากนั้นอีกหกปี (2016) ทีมวิจัยจาก JCVI พยายามลดขนาดจีโนมของ M. mycoides ลงไปอีกเพื่อตอบคำถามว่าเซลล์ที่เรียบง่ายที่สุดที่ยังมีชีวิตและสืบพันธุ์ได้ต้องประกอบด้วยอะไรบ้าง

ทีมวิจัยลองกำจัดยีนและชิ้นส่วนในจีโนมที่คิดว่าไม่จำเป็นหรือทำงานซ้ำซ้อนกันออกไปเรื่อยๆ จนเหลือจีโนมขนาดแค่ครึ่งเดียวจากเดิมหรือที่ประมาณห้าแสนเบสประกอบด้วยยีนเพียงสี่ร้อยกว่ายีนเท่านั้น

ทีมวิจัยยืนยันว่ายีนทุกยีนที่เหลือคือขั้นต่ำที่สุดแล้วถ้าตัดตัวใดตัวหนึ่งออกไปเซลล์ก็จะไม่รอด

อย่างไรก็ตาม ในสี่ร้อยกว่ายีนที่เหลือก็ยังมียีนถึงหนึ่งในสามที่เรายังไม่รู้หน้าที่มันแน่ชัด ทีมวิจัยตั้งชื่อแบคทีเรียที่มีจีโนมเล็กจิ๋วที่สุดในโลกตัวนี้ว่า JCVI-syn3B ส่วนแบคทีเรียสังเคราะห์ตัวก่อนหน้านี้ที่ยังมีจีโนมเต็มชุดเรียกว่า JCVI-syn1.0

แบคทีเรียจีโนมเต็มชุดและจีโนมย่อส่วนถูกจับมาวิวัฒนาการและแข่งขันกัน
Cr : ณฤภรณ์ โสดา

ล่าสุด (2023) ทีมวิจัยของเจย์ เลนนอน (Jay Lennon) จากมหาวิทยาลัยอินเดียนา (Indiana University) ทดลองวิวัฒนาการแบคทีเรียสองชนิดนี้ (syn1.0 และ syn3B) เพื่อศึกษาว่าขนาดจีโนม จำนวนชุดยีน ตลอดจนกระบวนการย่อส่วนจีโนม จากงานวิจัยก่อนหน้านี้มีผลยังไงบ้างต่อความเร็วและทิศทางวิวัฒนาการของพวกมัน

ทีมวิจัยเลี้ยงแบคทีเรียสังเคราะห์ทั้งสองชนิดนี้แยกกัน เลี้ยงต่อเนื่องไป 300 วันเทียบเท่ากับราวๆ 2,000 รอบวงจรชีวิต (จำนวนรอบวงจรชีวิตเท่านี้เทียบเท่ากับประมาณ 40,000 ปีของวิวัฒนาการมนุษย์)

ข้อดีของการศึกษาวิวัฒนาการในแบคทีเรียแบบนี้คือเราสามารถแบ่งเซลล์บางส่วนตั้งแต่รุ่นแรกก่อนเริ่มการทดลองและรุ่นต่างๆ ระหว่างกลางจนถึงรุ่นสุดท้ายมาแช่แข็งเก็บไว้

ดังนั้น เราสามารถเอาเซลล์จากแต่ละระยะของวิวัฒนาการมาเปรียบเทียบกันได้โดยตรง

สำหรับงานนี้มีวิจัยเปรียบเทียบทั้งข้อมูลจีโนม ลักษณะภายนอกอย่างขนาดเซลล์ และตัวชี้วัดความสำเร็จทางวิวัฒนาการอย่างความสามารถในการแข่งขัน (fitness)

 

เรื่องเซอร์ไพรส์แรกคือแบคทีเรียเวอร์ชั่นจีโนมเต็มชุด (syn1.0) และเวอร์ชั่นจีโนมย่อส่วน (syn3B) มีอัตราการกลาย (mutation rate) และรูปแบบการกลายพันธุ์ที่แทบจะไม่ต่างกัน

เรื่องนี้ผิดความคาดหมายเพราะ syn3B ถูกลบยีนที่เกี่ยวข้องกับการสร้างหรือซ่อมแซมดีเอ็นเอไปถึงสิบยีนซึ่งน่าจะทำอัตราการกลายเพิ่มสูงขึ้น

ทีมวิจัยอธิบายว่าสาเหตุอาจจะมาจากที่แบคทีเรียนี้มีอัตราการกลายที่สูงมากอยู่แล้วตามธรรมชาติ (สูงสุดในบรรดาเซลล์สิ่งมีชีวิตทั้งหมดที่เรารู้จัก)

ดังนั้น ต่อให้ยีนสร้างหรือซ่อมแซมดีเอ็นเอโดนลบไปก็ไม่น่าจะแย่ไปกว่านี้อีกแล้ว

สาเหตุที่แท้จริงยังไม่ทราบแน่ชัดต้องรอศึกษาต่อในอนาคต

ลำดับความฟิตของแบคทีเรียจีโนมเต็มชุด (ม่วง) และจีโนมย่อส่วน (แดง)
Cr : ณฤภรณ์ โสดา

เรื่องเซอร์ไพรส์ที่สองคือ syn3B วิวัฒนาการไปเร็วกว่า syn1.0 ถึงเกือบสี่สิบเปอร์เซ็นต์ ทั้งๆ ที่ขนาดจีโนมและจำนวนยีนของมันเหลือแค่ราวๆ ครึ่งเดียวของ syn1.0

ทีมวิจัยวัดความเร็วในการวิวัฒนาการจากการเปลี่ยนแปลงของค่า fitness และวิธีการวัด fitness ง่ายๆ ก็คือเอาเซลล์สองชนิดมาเลี้ยงรวมกันให้มันแข่งกันโตในสิ่งแวดล้อมที่จำกัด ใครเติบโตเพิ่มจำนวนไปได้มากกว่าเท่าไหร่ก็คำนวนออกมาเป็นค่า fitness

ถ้าเอา syn1.0 รุ่นแรกกับ syn3B รุ่นแรกมาแข่งกันตรงๆ syn1.0 ชนะขาด อันนี้ไม่เกินความคาดหมายเพราะว่า syn3B โดนตัดยีนไปตั้งเยอะ ยีนบางตัวอาจจะไม่จำเป็นต่อชีวิตแต่ช่วยเสริมความเข้มแข็ง ดังนั้นต่อให้ยังรอดยังสืบพันธุ์ก็อาจจะพิกลพิการ

แต่พอปล่อย syn3B วิวัฒนาการไปเรื่อยๆ ถึงรุ่นที่ 2000 แล้วเอากลับมาแข่งกับ syn1.0 รุ่นแรกปรากฏว่าแข่งกันได้สูสี

นั่นแปลว่าในระยะเวลาแค่นี้วิวัฒนาการได้แก้ความพิกลพิการที่เคยปรากฏชัดไปสิ้น แม้ยีนที่ถูกตัดทิ้งไปสี่ร้อยกว่ายีนไม่ได้กลับคืนมาแต่ยีนที่เหลือก็วิวัฒนาการอัพเกรดจนแทบทดแทนได้หมด

ส่วน syn1.0 รุ่นที่ 2000 วิวัฒนาการไปไกลขึ้นอีกจนชนะ syn3B รุ่น 2000 แต่ว่าก็ไม่ได้ชนะขาดลอยเท่ากับตอนเอารุ่นแรกต่อรุ่นแรกมาแข่งกัน

 

เรื่องเซอร์ไพรส์ที่สามคือเมื่อทีมวิจัยเปรียบเทียบเส้นทางวิวัฒนาการของ syn1.0 กับ syn3B ในช่วง 2000 รุ่นของการทดลองวิวัฒนาการ ลองดูว่ายีนไหนในจีโนมเปลี่ยนไปอย่างไรบ้าง ร่วมกับการดูลักษณะภายนอกอย่างขนาดเซลล์

หลักฐานที่ได้ปรากฏชัดว่าแบคทีเรียสองสายพันธุ์นี้ใช้เส้นทางวิวัฒนาการคนละเส้นกัน แม้ว่าสุดท้ายได้เพิ่ม fitness กันทั้งคู่ก็ตาม

syn1.0 วิวัฒนาการให้เซลล์ใหญ่ขึ้นเรื่อยๆ ขณะที่ JCVI-syn3B มีขนาดเซลล์เกือบจะคงที่ ส่วนยีนกลายพันธุ์ที่ถูกวิวัฒนาการเลือกไว้ก็แทบจะเป็นคนละชุดกันในแบคทีเรียสองสายพันธุ์นี้ แม้แต่ยีนที่กลายพันธุ์ไปในลักษณะเดียวกันในแบคทีเรียทั้งสองกลุ่มก็อาจจะมีผลกับเซลล์คนละแบบกัน ทีมวิจัยยกตัวอย่างการกลายของยีน ftsZ (เกี่ยวกับการแบ่งเซลล์) ที่ทำให้เซลล์ JCVI-syn1.0 ใหญ่ขึ้น แต่กลับทำให้เซลล์ JCVI-syn3B เล็กลง

ทั้งหมดทั้งมวลนี้บอกเราว่าวิวัฒนาการหาทางก้าวไปข้างหน้าไม่ทางใดก็ทางหนึ่งแม้อยู่ภายใต้ข้อจำกัดมากมาย

 

syn3B ที่ถูกมนุษย์ตัดย่อจีโนมจนหมดปัญญาจะตัดอะไรอีกแล้วไม่น่าจะเหลือที่ว่างให้วิวัฒนาการได้อีกสักเท่าไหร่

ถ้าเปรียบเป็นวรรณกรรมลิงจิ้มก็คือวรรณกรรมที่ย่อจนเหลือโคตรสั้นแต่แรกแล้ว ทุกคำทุกประโยคสำคัญมีความหมายไม่เวิ่นเว้อ ให้ลิงไปจิ้มพิมพ์แก้มั่วๆ ก็น่าจะเละแน่ๆ

แต่ผลการทดลองไม่เป็นแบบนั้น จีโนมที่เล็กที่สุดในโลกยังหาเส้นทางไปต่อได้แถมไปไวไม่แพ้จีโนมที่ใหญ่กว่าถึงเกือบเท่าตัว

ในมุมของนักชีววิทยาสังเคราะห์งานนี้ยังเน้นย้ำว่าวิวัฒนาการเป็นอีกเครื่องมือหนึ่งที่ช่วยหาทางออกเมื่องานออกแบบถึงทางตัน

และก็ยังเป็นคำเตือนว่ายังมีอีกหลายเซอร์ไพรส์ทั้งด้านดีและด้านไม่ดีดักรอรออยู่เสมอเมื่อต้องทำงานกับเครื่องจักรแห่งวิวัฒนาการที่เรียกว่าสิ่งมีชีวิต