ทะลุกรอบ

ป๋วย อุ่นใจ

 

แอนติบอดี้ต้านโควิด-19 ดีไซน์ใหม่

ใช้ ‘พ่นจมูก’

 

เปิดงานวิจัยใหม่ พิสูจน์หลักการยาแอนติบอดี้ต้านโควิด-19 เวอร์ชั่นพ่นจมูก ทดสอบแล้วในหนู ให้ผลดีเริ่ดมากถึงมากที่สุด!!

ที่จริงแล้ว ในเวลานี้ มียาแอนติบอดี้ถูกออกแบบมามากมาย อย่างเช่น แบมลานิวิแมป (Bamlanivimab) หรือว่า Ly-CoV555 ส่วนใหญ่จะยังติดแหง็กอยู่ในช่วงทดลองทางคลินิก แต่ก็มีบ้างที่ผ่านการอนุมัติแล้วให้ใช้ได้ในสถานการณ์ฉุกเฉิน

โดยทั่วไป ยาแอนติบอดี้ต้านไวรัส SARS-CoV-2 จะถูกออกแบบมาให้ยึดโปรตีนหนามเอาไว้เพื่อป้องกันไม่ให้โปรตีนหนามสามารถไปเกาะกับโปรตีน ACE-2 บนเซลล์มนุษย์ได้ จึงปกป้องไม่ให้เซลล์มนุษย์ติดเชื้อโควิด-19 ได้

ปัญหาคือ แทนที่จะฉีดเข้าไปตรงๆ ที่บริเวณที่มักจะเจอการติดเชื้อ อาทิ ในโพรงจมูก ยาแอนติบอดี้ส่วนใหญ่กลับถูกออกแบบมาสำหรับการให้ยาผ่านทางสายน้ำเกลือ (Intravenous infusion) จึงมักจะต้องใช้แอนติบอดี้ในโดสที่สูงเป็นพิเศษถึงจะพอมีประสิทธิภาพในการรักษา

เพราะถ้าให้น้อยไปก็อาจจะกลายเป็นแรงซ้ำเติมให้เกิดการดื้อยาแทน สถานการณ์จะยิ่งเลวร้ายลงไปอีก

จินตนาการดูครับว่า แอนติบอดี้ที่ให้ไปถ้ากำจัดไวรัสได้ไม่หมด ตัวที่อยู่รอดก็มักจะเป็นตัวที่แอนติบอดี้จับได้ไม่ดี ซึ่งเป็นไปได้ว่าอาจจะเกิดจากการกลายพันธุ์บางอย่างในบริเวณที่แอนติบอดี้จดจำบนโปรตีนหนาม?

ไวรัสพวกนี้เดิมอาจจะมีสถานะเป็นแค่ชนกลุ่มน้อยในกลุ่มประชากรไวรัสจำนวนมหาศาลในร่างกาย แต่ในขณะที่ไวรัสส่วนใหญ่โดนกดฤทธิ์ด้วยแอนติบอดี้และถูกทยอยกำจัดออกไป พวกที่สามารถหลบเลี่ยงแอนติบอดี้ได้เหล่านี้ จะยังติดเชื้อได้

และท้ายที่สุด ก็จะเพิ่มจำนวนกลับขึ้นมาใหม่ กลายเป็นประชากรไวรัสกลุ่มใหม่ที่ดื้อต่อยาแอนติบอดี้ที่เคยให้ไป

ยิ่งในช่วงเวลานี้ รายงานความกังวลเกี่ยวกับไวรัสสายพันธุ์กลายที่ดื้อต่อภูมิให้เห็นกันแทบไม่เว้นแต่ละวัน อย่างเช่น สายพันธุ์เบต้า (B.1.351 หรือชื่อเดิมคือสายพันธุ์แอฟริกาใต้) แกมม่า (P.1 หรือชื่อเดิมคือสายพันธุ์บราซิล) และเดลต้า (B.1.617.2 หรือชื่อเดิมคือสายพันธุ์อินเดีย) ซึ่งถ้าภูมิจากวัคซีนยังกำราบไม่ได้ การให้ยาแอนติบอดี้แบบฉีดเข้าทางเส้นเลือดดำก็ไม่น่าจะทำอะไรได้มากเช่นกัน

และนั่นอาจจะเป็นอีกสาเหตุที่ยาแอนติบอดี้เริ่มไม่เป็นที่นิยมมากนักในหมู่แพทย์ นอกจากเรื่องของราคาที่มักจะแพงลิบลิ่วแล้ว

 

ศาสตราจารย์ฉีเชียงอัน (Zhiqiang An) และทีมวิจัยจากศูนย์วิทยาศาสตร์สาธารณสุข มหาวิทยาลัยเท็กซัสที่ฮิวสตัน (University of Texas Health Science Center at Houston) จึงเริ่มโฟกัสงานวิจัยเพื่อหาทางปรับแต่งยาแอนติบอดี้เวอร์ชั่นใหม่ให้เหมาะสมกับการเอามาใช้พ่นจมูกเพื่อป้องกันการระบาดของโรคโควิด-19

พวกเขาสกรีนแอนติบอดี้นับล้านล้านแบบของมนุษย์ เพื่อเลือกเฟ้นหาว่าในแอนติบอดี้แบบใดที่จะสามารถยับยั้งไวรัสได้ดีที่สุด และหลังจากการเฟ้นหาอยู่หลายขั้นหลายตอน ทีมวิจัยได้แอนติบอดี้น่าสนใจมาสองตัวคือ IgG-06 และ IgG-14

พอเลือกแอนติบอดี้ได้แล้ว ทีมวิจัยจึงทำการหาลำดับสารพันธุกรรมและโคลนยีน (gene cloning) เพื่อผลิตแอนติบอดี้ทั้งสองตัวออกมาใช้ในการวิจัยพัฒนาและปรับแต่งในขั้นการทดลองต่อๆ ไป

และเพื่อให้เข้าใจภาพพื้นฐานทางอณูชีวฟิสิกส์ของการจับกันของโปรตีนหนามของไวรัสและแอนติบอดี้ทั้งสองตัวที่สกรีนได้มา ฉีเชียงและทีมวิจัยจึงสร้างแบบจำลองการจับกันของแอนติบอดี้กับชิ้นส่วน RBD (Receptor binding domain หรือบริเวณบนโปรตีนหนามที่ไวรัสใช้ในการจับกับโปรตีน ACE-2 ของคน เพื่อเริ่มต้นการติดเชื้อ) ขึ้นมาในคอมพิวเตอร์

แบบจำลองนี้ทำให้พวกเขาสามารถเห็นภาพการจับกันของโปรตีนหนามและแอนติบอดี้ได้ชัดเจนในระดับอณู

จนสามารถบอกได้ว่ากรดอะมิโนตำแหน่งไหนบ้างบนโปรตีนหนามที่แอนติบอดี้เข้าจับ แล้วกรดอะมิโนตัวใดบ้างบนโปรตีนหนาม ถ้ากลายพันธุ์ไป ไวรัสสายพันธุ์กลายจะสามารถดื้อต่อยาแอนติบอดี้ของพวกเขาได้

พวกเขาพบว่าการเปลี่ยนแปลงกรดอะมิโนที่ตำแหน่ง 444 บนโปรตีนหนามจะทำให้ไวรัสดื้อต่อยา IgG-06 และถ้ากรดอะมิโนที่ตำแหน่ง 484 และ 486 เปลี่ยนแปลงไป ไวรัสสายพันธุ์กลายอาจจะดื้อต่อยา IgG-14 ได้

และนั่นอาจจะเป็นปัญหาเพราะการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง 484 นั้น พบได้เช่นกันในสายพันธุ์กลาย B.1.351 หรือสายพันธุ์เบต้าที่กำลังระบาดอยู่ในหลายประเทศ

แม้กระนั้น ทีมวิจัยก็ยังคงตัดสินใจเดินหน้าต่ออย่างเต็มกำลัง และเพื่อให้เหมาะกับการใช้งานในเยื่อบุในโพรงจมูกและปอด

พวกเขาได้ปรับเปลี่ยนโปรตีนแอนติบอดี้ด้วยเทคโนโลยีวิศวกรรมโปรตีน โดยเปลี่ยนจากเวอร์ชั่นที่พบมากในเลือดที่เรียกว่า IgG ให้กลายเป็นเวอร์ชั่นที่พบได้บ่อยทั้งในเลือดและในชั้นเยื่อบุ ที่เรียกว่า IgA1 และ IgM โดยจะเลือกโฟกัสไปที่ IgM

 

จากผลเบื้องต้นดูแล้ว น่าจะมีแววรุ่งโรจน์มากกว่ารุ่งริ่ง

ในร่างกาย แอนติบอดี้แบบ IgM เป็นเสมือนด่านหน้าที่ตอบสนองไวกว่า เทียบเป็นเหมือน IgG ที่มี 5 หน้า สามารถจับไวรัสได้ 10 จุด มีความเสถียรสูงและมักจะป้องกันเชื้อได้หลากหลายกว่าแอนติบอดี้ IgG

เหมือนฮิตแจ๊กพ็อต ปรากฏว่าแอนติบอดี้ IgG-14 พอเปลี่ยนเวอร์ชั่นเป็น IgM-14 กลายเป็นว่าสามารถยับยั้งเชื้อไวรัสโควิด-19 ทั้งสายพันธุ์ดั้งเดิมและสายพันธุ์กลายแทบทุกสายพันธุ์ได้ดีขึ้นอย่างมหาศาล

แอนติบอดี้แบบ IgM-06 ก็เช่นกัน ดีกว่า IgG-06 อย่างเห็นได้ชัด

แต่ถ้าเอา IgM สองตัวมาเทียบกันความสามารถในการจัดการเชื้อของ IgM-14 ยังกินขาด

ทีมวิจัยเปิดเผยในเปเปอร์ที่เพิ่งเผยแพร่ในวารสารเนเจอร์ (Nature magazine) เมื่อวันที่ 3 มิถุนายน 2564 ที่ผ่านมาว่า ศักยภาพในการกดฤทธิ์การติดเชื้อไวรัสของแอนติบอดี้ IgM-14 ที่ทีมของเขาปรับรูปแบบให้เหมาะสำหรับพ่นเข้าทางจมูกแล้วดีกว่าแอนติบอดี้ IgG-14 ที่เจอในเลือด แบบเทียบกันไม่เห็นฝุ่น

เรียกว่าต่างกันเป็นหลักร้อยเท่าเลยทีเดียว

ประสิทธิภาพในการยึดจับที่พุ่งปรี๊ดขึ้นไปขนาดนี้ก็น่าที่จะเพียงพอแล้ว ที่จะกำราบสายพันธุ์ดื้อยาได้อย่างอยู่หมัด

พวกเขาเลือกเอา IgM-14 มาทดลองต่อในชั้นพรีคลินิก โดยสร้างสูตรยาพ่น IgM-14 เพื่อพ่นเข้าไปในโพรงจมูกของหนู โดยยานี้จะต้องพ่นสองครั้งต่อวันติดกันเป็นเวลาห้าวัน เพื่อทดสอบความปลอดภัยและกลไกทางเภสัชจลนศาสตร์ในสัตว์ทดลอง

ในแง่ความปลอดภัย ผลของการพ่นยาเข้าจมูกหนูติดกันห้าวัน ไม่ได้กระทบอะไรกับวิถีชีวิตแบบชิกๆ คูลๆ ของน้อนได้เลย

ไม่มีน้อนตัวใดเบื่ออาหาร ทุกตัวยังคงเอนจอยการกินได้ตามปกติ อิ่มอ้วนมิต่างจากหนูที่ไม่ได้รับยา

และจากที่ทดลองมายังไม่มีหนูเลยซักตัวที่ตายไปจากการพ่น IgM-14

 

ในแง่ประสิทธิผล ถ้าพ่นในช่วงเวลาหกชั่วโมงก่อนหรือหลังได้รับไวรัส อิทธิฤทธิ์ของ IgM-14 ในยาพ่นจะช่วยลดจำนวนไวรัสในปอดลงไปได้อย่างมหาศาล

พ่นเพียงครั้งเดียว ตัวยา IgM-14 ก็จะยึดติดแน่น คงสภาพอยู่ในทางเดินหายใจของสัตว์ทดลอง (ทั้งในโพรงจมูกและในปอด) ได้อย่างไม่เป็นปัญหา จากการทดลองพบว่าหลังจากพ่นไปแล้วเป็นเวลา 6 วัน ยานี้ก็ยังคงพบอยู่ได้ในทางเดินหายใจของน้อนที่ได้รับยา

แสดงให้เห็นว่ายานี้ไม่ได้สูญสลายไปในการใช้งานจริงในสิ่งมีชีวิต ซึ่งน่าจะเป็นผลดีในการป้องกันการติดเชื้อไวรัสในชีวิตจริง

ฉีเชียงอันยังเผยอีกว่าเมื่อก่อนเทคโนโลยีการผลิต IgM นั้นทำได้ยากมาก แต่ด้วยความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีชีวภาพในปัจจุบันทำให้เราสามารถออกแบบและผลิตตัวยา IgM ที่ทั้งเสถียรและบริสุทธิ์ได้ที่ความเข้มข้นในระดับกรัมต่อลิตร ซึ่งถือว่าค่อนข้างเยอะมาก ถ้าเทียบกับการผลิตยาชีววัตถุในระดับอุตสาหกรรมโดยทั่วไป

งานนี้บอกได้เลยว่า “มีลุ้น”

งานของฉีเชียงอัน แม้ว่าจะฟังดูว้าว แต่จริงๆ แล้วเทคโนโลยีนี้ไม่ใช่เทคโนโลยีที่ใหม่แกะกล่องขนาดนั้น เพราะในปี 2018 ทีมวิจัยอีกทีมนำโดยศาสตราจารย์รูธ รูเปรชต์ (Ruth Ruprecht) จากศูนย์วิทยาศาสตร์สาธารณสุข มหาวิทยาลัยเท็กซัสที่ซานอันโตนิโอ (University of Texas Health Science Center at San Antonio) ก็ได้พัฒนายา IgM ใช้เสียบทวารกันเอดส์ได้เป็นผลดีมาแล้วเช่นกัน โดยทดสอบการันตีผลแล้วกับไวรัสเอดส์ลิง (Simian-Human Immunodeficiency Virus, SHIV) ในลิงวอก (rhesus macaque)

ถ้าให้เทียบกัน พ่นจมูกน่าจะดูทรมานน้อยกว่าเสียบทวารเยอะ แต่ตรงนั้นไม่ใช่ประเด็น เพราะบทเรียนที่สำคัญที่สุดที่ได้จากงานนี้ ก็คือ จะดีไซน์ทั้งที ต้องตีให้โดนเป้าจังๆ เรียกว่าเล็งแสกหน้าไปเลย ถึงจะเวิร์ก

ไวรัสโควิดส่วนใหญ่ (93%) ติดอยู่ในทางเดินหายใจ แต่ให้ยาฉีดเข้าไปทางกระแสเลือด เปรียบได้กับขนส่งไปแบบอ้อมโลก และเมื่อเลือกส่งยาไปไม่ตรงเป้าแบบนี้ ก็จำเป็นต้องจัดโดสหนักๆ อัดไปเต็มๆ อย่างที่เห็น ซึ่งขนาดจัดหนักจัดเต็มแล้ว ก็ยังต้องมาลุ้นผลการรักษากันดูอีกที ว่าจะเวิร์กหรือเปล่าอีก เพราะอย่าลืมว่าเวลาเป็นปัจจัยเพราะกว่ายาจะวนไปเจอกับไวรัส ป่านฉะนั้น ไวรัสก็ขยายตัวได้เป็นกองทัพแล้ว

และสำหรับอนาคตของยาดีไซเนอร์แอนติบอดี้อย่าง IgM-14 ในตอนนี้ช่างดูบรรเจิดยิ่งนัก เพราะมีบริษัทเทคโนโลยีชีวภาพอย่าง IGM Biosciences มารอรับช่วงต่อเพื่อเตรียมการทดสอบในชั้นคลินิกเป็นที่เรียบร้อยแล้ว ซึ่งคงจะมีข่าวความก้าวหน้าให้เห็นต่อไป เร็วๆ นี้

นี่คืออีกหนึ่งความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีที่มนุษย์จะสามารถนำมาใช้ต่อกรกับไวรัสร้ายอย่างโควิด-19 และเชื้อก่อโรคอุบัติใหม่ที่จะเข้ามาท้าทายมวลมนุษยชาติในอนาคตได้

แต่ระหว่างนี้ เว้นระยะห่าง ฉีดวัคซีน และใส่หน้ากากเข้าหากันไปก่อนนะครับ