ทะลุกรอบ | ป๋วย อุ่นใจ

 

ภารกิจสร้างยีสต์สังเคราะห์แสง (2)

 

“ยีสต์” คือนัมเบอร์วันจุลินทรีย์ที่อยู่กับสังคมมนุษย์มายาวนานนับพันปี มีคุณุปการสารพัดทั้งในการบ่มขนมปังและหมักไวน์

นอกจากถนอมอาหารแล้ว ยีสต์ยังเป็นเบอร์หนึ่งในกลุ่มจุลินทรีย์ที่มนุษย์ศึกษาจนทะลุปรุโปร่งมากที่สุด จนสามารถออกแบบและเขียนจีโนมยีสต์เสียใหม่ได้แล้วกว่าครึ่ง หรือกว่า 6 ล้านคู่เบส (จาก 12 ล้านคู่เบส)

ยีสต์เป็นจุลินทรีย์ที่เลี้ยงง่าย โตไว ใช้ต้นทุนต่ำ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ยีสต์สำหรับทำขนมปัง (และหมักไวน์) ได้รับการยอมรับโดยทั่วไปว่ามีความปลอดภัยสูง (Generally Recognized As Safe หรือ GRAS) จึงสามารถนำมาใช้เป็นวัตถุดิบสำหรับผลิตภัณฑ์อุปโภคบริโภคได้โดยไม่ต้องกังวล

และนี่คือหนึ่งในสาเหตุที่ทำให้นักวิจัยเทคโนโลยีชีวภาพให้ความสนใจในการประยุกต์เอายีสต์มาใช้เป็นอย่างมาก ทั้งในการถนอมอาหาร การหมักเพื่อสร้างกลิ่นรสและเนื้อสัมผัสแบบใหม่ๆ เป็นแหล่งโปรตีนใหม่ ไปจนถึงเอามาใช้เพื่อเป็นโฮสต์ในการผลิตสารออกฤทธิ์และเอนไซม์ที่สำคัญในทางการแพทย์ และอุตสาหกรรม

ด้วยมีการศึกษามาเนิ่นนาน เทคโนโลยีที่เกี่ยวข้องกับการจัดการยีสต์จึงมีมากมายและค่อนข้างล้ำ ในปัจจุบัน วิศวกรชีวเคมีสามารถแก้ไขยีน ปรับแต่งวิถีและวงจรทางชีวเคมีต่างๆ ในยีสต์ได้แล้วอย่างแม่นยำ

โดยเฉพาะอย่างยิ่งในห้องทดลองของเจย์ คีสลิ่ง (Jay Keasling) พ่อมดแห่งวงการชีววิทยาสังเคราะห์จากห้องปฏิบัติการแห่งชาติลอว์เรนซ์เบิร์กลีย์ (Lawrence Berkeley National Laboratory) และมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนียเบิร์กลีย์ (University of California Berkeley) ด้วยแล้ว การปรับแต่งพันธุกรรมเพื่อสร้างยีสต์ทำขนมปังสายพันธุ์ใหม่ที่ผลิตสารออกฤทธิ์ที่มีมูลค่าสูงจากพืชนั้นถือเป็นเรื่องที่ทำกันจนเป็นกิจวัตร

เจย์และทีมมักจะเน้นวิจัยสารออกฤทธิ์ที่มีค่าทางการแพทย์และอุตสาหกรรม เขาสามารถปรับแต่งยีสต์ให้ผลิตยาต้านมาลาเรีย อาร์ทีมิสินิน (artemisinin) ที่เดิมมีกำลังผลิตต่อปีน้อยมาก เพราะต้องสกัดออกมาจากสมุนไพรจีน “ชิงเห่า (artemisia)” หรือชื่อไทยก็คือ “โกฐจุฬาลัมภา” โดยตรงได้สำเร็จตั้งแต่ปี 2013

งานวิจัยยีสต์ผลิตยาต้านมาลาเรียของเจย์และทีมกลายเป็นหนึ่งในหลักกิโลสำคัญที่แสดงถึงความสำเร็จครั้งยิ่งใหญ่ของวงการชีววิทยาสังเคราะห์

ไม่นานหลังจากนั้น ในปี 2015 ห้องทดลองของเจย์ก็เปิดตัวอีกงานที่ยิ่งใหญ่ไม่แพ้กันด้วยการออกแบบและแก้ไขจีโนมของยีสต์จนสามารถผลิตมอร์ฟีนที่เดิมต้องสกัดออกมาจากฝิ่นได้เป็นผลสำเร็จ

เจย์และทีมพัฒนาเทคโนโลยีอย่างต่อเนื่อง เขามองว่าเซลล์ยีสต์นั่นแท้จริงแล้ว ก็ไม่ต่างไปจากโรงงานเซลล์จุลินทรีย์ (microbial cell factory)

 

หลังจากมอร์ฟีน เจย์และทีมก็ยังท็อปฟอร์มไม่เลิก ในปี 2019 ในช่วงพีกของกระแสกัญชาฟีเวอร์ ทีมของเจย์ก็เปิดตัวยีสต์สายพันธุ์ใหม่อีกครั้ง คราวนี้ ผลิตสารออกฤทธิ์ตัวหลักของกัญชาออกมาได้เกือบทั้งวิถี ตั้งแต่สารยาแคนาบิเจอรัล (canabigerol) หรือที่มักเรียกสั้นๆ ว่า CBG และสารยาแคนาบิไดอัล (canabidiol) หรือที่มักเรียกสั้นๆ ว่า CBD ไปจนถึงสารอนุพันธ์สังเคราะห์อื่นๆ อีกมากมายในยีสต์

โดยทั่วไป สารที่คนสนใจจากกัญชาก็คือ “CBD” แต่ในความเป็นจริงแล้ว CBD ไม่ใช่สารที่ออกฤทธิ์ได้ดีที่สุดในทางการแพทย์

ถ้าเทียบฤทธิ์กันจริงๆ สารตั้งต้นของมันที่เรียกว่า CBG มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระและลดการอักเสบได้ดีกว่า CBD อย่างเห็นได้ชัด

แต่สาร CBG พบในปริมาณที่น้อยมากในกัญชา เพราะมักจะถูกเปลี่ยนไปเป็น CBD หรือ THC (เตตระไฮโดรแคนาบินัล หรือ tetrahedrocanabinol ที่เราไม่ต้องการ เพราะมีผลทำให้เกิดอาการหลอน)

ซึ่งพอเจย์โชว์ให้เห็นชัดว่าสารสำคัญจากกัญชาทั้ง CBD และ CBG สามารถผลิตได้ในยีสต์ โดยไม่ต้องปลูกต้นกัญชา ก็ทำให้ผู้คนเริ่มที่จะตื่นตัวมากขึ้นกับศักยภาพของเทคโนโลยีชีวภาพในยุคแห่งชีววิทยาสังเคราะห์ x กัญชา

แต่ที่พีกที่สุดมาเมื่อตอนปี 2022 เมื่อเจย์ตัดสินใจร่วมกับศูนย์วิจัยเพื่อความยั่งยืนทางชีวภาพมูลนิธิโนโวนอร์ดิก (Novo Nordic Foundation Center for Biosustainability) เพื่อหาวิธีสร้างยีสต์ให้สังเคราะห์ยาต้านมะเร็งในตำนานที่ชื่อว่าวินบลาสติน (vinblastine) และวินคริสติน (vincristine)

 

วินบลาสติน หรือวินคริสติน เป็นสารออกฤทธิ์ที่ยับยั้งกระบวนการแบ่งเซลล์ที่พบในใบของต้นแพงพวยฝรั่ง มีความเป็นพิษสูงมาก จึงถูกเอามาใช้ในการฆ่าเซลล์มะเร็ง เป็นยาเคมีบำบัดมาตั้งแต่ปี 1951

ทว่า การผลิตวินบลาสตินยังเป็นปัญหามาก เพราะโดยปกติแล้ว กว่าที่จะได้วินบลาสติน หรือวินคริสตินมาสัก 1 กรัม จะต้องสกัดใบของต้นแพงพวยฝรั่งแห้งมากมายถึง 500 ถึง 2,000 กิโลกรัมเลยทีเดียว

เจย์และทีมก็เลยตัดสินใจจะลองเอาปรับแต่งพันธุกรรมยีสต์เพื่อเอาวิถีทางชีวเคมีสำหรับการผลิตวินบลาสตินเติมใส่เข้าไปในยีสต์

โปรเจ็กต์นี้กลายเป็นหนึ่งในมหากาพย์แห่งการเล่นแร่แปรธาตุทางพันธุกรรมที่ต้องการไม่ใช่แค่ความเก่ง แต่ต้องคอยฝึก ถึกและทนด้วย

เพื่อที่จะให้ได้มาซึ่งสายพันธุ์ยีสต์ที่สามารถผลิตสารออกฤทธิ์เหล่านี้ได้อย่างมั่นคงในปริมาณที่เพียงพอ ทางทีมต้องแก้ไขพันธุกรรมในยีสต์มากถึง 56 จุด ซึ่งรวมถึงการเติมยีนจากพืชเข้าไปในยีสต์ 34 ยีน และการลบยีนในอีกหลายจุดออกไปจากจีโนมยีสต์

“งานนี้ แสดงให้เห็นถึงการปรับแต่งวิถีทางชีวเคมีที่ยาวที่สุดเท่าที่เคยมีมาที่ถูกนำมาใส่เข้าไปในเซลล์ของจุลินทรีย์ที่รวมถึงขั้นตอนของเอนไซม์กว่าสามสิบตัวเพื่อที่จะเปลี่ยนโมเลกุลสองชนิดที่ยีสต์สร้างให้กลายเป็นคาธาแรนธีน (Catharine) และวินโดลิน (vindoline) ที่เป็นสารตั้งต้นสำหรับการสังเคราะห์วินบลาสติน” เจี๋ย จาง (Jie Zhang) หนึ่งในตัวตั้งตัวตีหลักจากโนโวนอร์ดิกกล่าว

 

ไม่ใช่แค่สารออกฤทธิ์ ยีสต์ยังถูกนำมาใช้ในการผลิตสารเคมีที่สำคัญสำหรับการทำน้ำหอมอีกด้วย บริษัทกิงโกไบโอเวิร์กส์ (Ginkgo Bioworks) ในยุครุ่งเรืองเฉิดฉายเคยออกแบบยีสต์เพื่อผลิตแลคโตน สารเคมีกลิ่นหวานหอมอบอวลอโรมาที่พบในลูกพลัม ลูกพีช มะพร้าว หรือแม้แต่ดอกมะลิ ที่ในภายหลัง กุชชี่นำมาใช้เป็นวัตถุดิบในการผลิตน้ำหอม Rush ของพวกเขา

แต่แม้เทคโนโลยีชีวภาพในการปรับแต่งสายพันธุ์ยีสต์จะสุกงอมถึงขนาดที่ว่าจะใส่เอนไซม์ทั้งวิถีกว่าสามสิบตัวเข้าไปจีโนมของยีสต์ หรือแม้แต่เขียนจีโนมของยีสต์ขึ้นมาใหม่เลยก็ยังทำได้อย่างในกรณีของเจฟ โบเก (Jef Boeke) แต่การทำให้ยีสต์สังเคราะห์แสงได้นั้น เทคนิคทางพันธุวิศวกรรมหรือแก้ไขยีนอย่างเดียว ยังเอาไม่อยู่

ในกรณีนี้ ถ้าจะทำ จะต้องใช้วิวัฒนาการเข้ามาช่วย เพราะที่จริง คลอโรพลาสต์ (Choloroplast) ออร์แกเนลล์สำคัญในการสังเคราะห์แสงนั้น แรกเริ่มเดิมทีไม่ได้เป็นส่วนหนึ่งของเซลล์ยีสต์ พวกมันมีสารพันธุกรรมของตัวเอง แยกเป็นเอกเทศจากเซลล์ยีสต์

จินตนาการว่าเซลล์ส่วนใหญ่ก็จะต้องมีแหล่งพลังงานเพื่อการเติบโต ดังนั้น ในอดีต ในช่วงที่โลกอุบัติขึ้นมาใหม่ๆ หลังจากที่เซลล์แรกๆ อุบัติขึ้นมา แหล่งพลังงานที่สำคัญที่พวกมันจะเอามาใช้ได้ก็คือสารเคมีรอบๆ ตัวมันเอง เซลล์ก็เลยมักจะเอาสารเคมีจากรอบๆ ตัวมาใช้สร้างพลังงานในการเติบโตเรียกว่าพวกเคโมออโตโทรฟ (Chemoautotroph) หรือพวกผู้ผลิตที่สังเคราะห์พลังงานได้เองทางเคมี

แต่ทว่า การแบ่งเซลล์นั้นไม่เพอร์เฟ็กต์ การกลายพันธุ์เกิดขึ้นได้ตลอดเวลา และเมื่อการกลายพันธุ์สะสมก็เกิดเป็นความหลากหลาย

ในสถานการณ์ที่ต้องแข่งขัน เซลล์ก็จะเริ่มมีหนทางในการวิวัฒนาการของตัวเองขึ้นมา เซลล์บางพวกเริ่มสามารถสังเคราะห์พลังงานได้จากแสงจากดวงอาทิตย์ แหล่งพลังงานใหม่ที่มีเหลือเฟือ ไม่ต้องแย่งดูดซึมเอาสารเคมีกับใคร

พวกนี้กลายเป็นพวกที่สังเคราะห์แสงได้ และเมื่อพวกมันมีแหล่งพลังงานที่เรียกว่าแทบจะไม่จำกัดจากดวงอาทิตย์ เซลล์เหล่านี้ก็จะเริ่มเพิ่มจำนวนขยายเผ่าพันธุ์อย่างรวดเร็ว

กลายเป็นพวกโฟโต้ออโตโทรฟ (Photoautotroph) หรือพวกผู้ผลิตที่สังเคราะห์พลังงานได้เองจากการสังเคราะห์แสง

 

ในขณะเดียวกัน บางเซลล์ก็วิวัฒนาการไปอีกแนว แทนที่จะสังเคราะห์พลังงานเองได้ กลับขยายขนาดใหญ่ขึ้นและเริ่มสวาปามเซลล์อื่นๆ เป็นอาหาร กลายเป็นพวกเฮเทโรโทรฟ (Heterotroph) หรือพวกผู้บริโภคในระบบนิเวศ

อุปมาดั่งปลาใหญ่กินปลาเล็ก เซลล์ใหญ่ก็กินเซลล์เล็กเข้าไป…แน่นอน โดยทั่วไป เซลล์ใหญ่ก็จะย่อยเซลล์เล็ก แล้วดูดซึมเอาองค์ประกอบ และพลังงานจากสารอาหาร และสารเคมีในเซลล์เล็กไปใช้

แต่ในหลายกรณี หลังจากกินเข้าไป เซลล์ใหญ่กลับไม่ย่อยเซลล์เล็ก เซลล์เล็กบางตัวสามารถฝังตัวในเซลล์ใหญ่และดูดซึมสารอาหารจากเซลล์ใหญ่แทนกลายเป็นปรสิต ในขณะที่เซลล์เล็กบางตัว กลับยอมจำนนและส่งพลังงานและสารจำเป็นต่างๆ กลับไปเป็นบรรณาการให้กับเซลล์ใหญ่แลกกับสารอาหารที่เซลล์ใหญ่อนุเคราะห์ให้มา

กรณีหลังน่าสนใจ เพราะทั้งสองฝ่ายอยู่ด้วยกันอย่างเกื้อกูลกัน เซลล์ใหญ่ให้ที่อยู่และสารอาหาร เซลล์เล็กสร้างพลังงานและส่งกลับไปให้ ได้ผลประโยชน์ร่วมกันทั้งสองฝ่าย กลายเป็นศักยภาพในการแข่งขันเพื่อการอยู่รอดที่เพิ่มมากขึ้นอย่างทบเท่าทวีคูณ

ลินน์ มาร์กูลิส (Lynn Margulis) นักชีววิทยาทฤษฎีจากมหาวิทยาลัยบอสตัน (Boston University) เรียกการที่เซลล์เล็กอยู่ในเซลล์ใหญ่ พึ่งพาอาศัยซึ่งกันและกันนี้ว่า กระบวนการเอนโดซิมไบโอสิส (endosymbiosis) หรือการเกื้อกูลกันจากภายใน

พออยู่ร่วมกันมานาน อาจจะหลายล้านปี เซลล์พวกนี้เริ่มที่จะแชร์ทุกสิ่งทุกอย่างร่วมกันอย่างลึกซึ้ง พวกมันจะเริ่มเสียความเป็นตัวตนของตัวเองไป และจะเริ่มอยู่ด้วยกันอย่างแยกขาดออกจากกันไม่ได้

พอเวลาผ่านไป เซลล์เล็กที่เคยเป็นพวกเคโมออโตโทรฟ (สังเคราะห์พลังงานผ่านสารเคมี) จะกลายเป็นไมโทคอนเดรีย แหล่งพลังงานหลักของเซลล์

ในขณะที่เซลล์เล็กที่เคยเป็นโฟโต้ออโตโทรฟ (สังเคราะห์พลังงานผ่านแสง) กลายเป็นคลอโรพลาสต์

 

ปิ๊งไอเดียจากแนวคิดของลินน์ แองกัด เมห์ตา (Angad Mehta) นักวิจัยจากมหาวิทยาลัยอิลลินอยส์ เออร์แบนาแชมเปญ (University of Illinois Urbana-Champaign) เชื่อว่าถ้าเราสามารถเลียนแบบกระบวนการเอนโดซิมไบโอสิสได้ เราก็น่าที่จะสร้างยีสต์สังเคราะห์แสงเซลล์แรกของโลกขึ้นมาได้

แองกัดออกแบบการทดลองแบบใหม่โดยใช้ยีสต์แทนเซลล์ใหญ่และไซแอนโนแบคทีเรีย (Cyanobacteria) ซึ่งสังเคราะห์แสงได้แทนเซลล์เล็กเพื่อจำลองกระบวนการเอนโดซิมไบโอสิสในห้องทดลอง

การทดลองน่าสนใจ เพราะถ้าใส่ลงไปด้วยกันเฉยๆ ยีสต์ก็คงอยู่ส่วนยีสต์ ไซแอนโนแบคทีเรียก็คงอยู่ส่วนไซแอนโนแบคทีเรีย ตัวใครตัวมัน

เพื่อให้พวกมันเริ่มเข้าหากัน แองกัดและทีมเริ่มปรับแต่งพันธุกรรมของไซแอนโนแบคทีเรียเวอร์ชั่นต่างๆ ขึ้นมาให้มีความมินิมัลมากขึ้น มียีนบางอย่างขาดหายไป เพื่อบีบบังคับให้พวกมันต้องพึ่งพาอาศัยยีสต์เพื่อการอยู่รอด และเพื่อให้ยีสต์รับไซแอนโนแบคทีเรียเข้าไป แองกัดยัดเยียดเซลล์แบคทีเรียสังเคราะห์แสงพวกนี้เข้าไปในไซโทพลาสซึ่มของยีสต์โดยตรงด้วยกระบวนการทางเคมี

เมื่อเวลาผ่านไปไซแอนโนแบคทีเรียตัวไหนที่สามารถอาศัยอยู่ร่วมกันกับยีสต์ได้ก็จะรอด ในขณะที่พวกที่ปรับตัวไม่ได้ก็จะค่อยๆ ตายหมดสิ้นไป

 

ฝั่งยีสต์ก็เช่นกัน แองกัดแก้ไขพันธุกรรมและปรับสภาวะในการเพาะเลี้ยง เพื่อให้พวกมันจำเป็นต้องพึ่งพาพลังงานจากการสังเคราะห์แสงของไซแอนโนแบคทีเรียเพื่อบีบให้ยีสต์ยอมเก็บเอาสิ่งแปลกปลอมขนาดใหญ่อย่างไซแอนโนแบคทีเรียที่เขายัดเยียดเข้าไปไว้ในเซลล์ด้วยเช่นกันเพื่อความอยู่รอด

ในสถานการณ์ที่บีบบังคับ ยีสต์และไซแอนโนแบคทีเรียไม่มีทางเลือก บางกลุ่มเริ่มที่จะยอมอยู่ด้วยกันแต่โดยดีแบบเอนโดซิมไบโอสิส ตามที่เขาต้องการ

แองกัดเรียกเซลล์ยีสต์ที่มีไซแอนโนแบคทีเรียอยู่ข้างในนี้และสังเคราะห์แสงได้นี้ว่า ไคมีรา (chimera)

และที่น่าตื่นเต้นที่สุดสำหรับไคมีราของแองกัดก็คือพวกมันไม่ใช่อยู่ด้วยกันแค่พอให้อยู่รอด แต่พวกมันสามารถแบ่งเซลล์สืบต่อเผ่าพันธุ์ให้ลูกหลานไคมีนาออกมาได้ด้วย

“ในสภาวะที่เหมาะสม พวกมันสามารถแบ่งเซลล์เพิ่มจำนวนได้มากถึงสิบห้าถึงยี่สิบรุ่นเลยทีเดียว” แองกัดเผย

 

สําหรับผม นี่เป็นอะไรที่เพี้ยนและน่าตื่นเต้น เพราะถ้ามองว่าในตอนนี้สารเคมีหลายอย่างจากพืชก็ผลิตได้แล้วในยีสต์ ที่เหลือก็คือสารเคมีที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะแสงนี้แหละ ถ้าเราสามารถสร้างยีสต์ที่สังเคราะห์แสงได้เหมือนพืชจะเป็นการปิดช่องว่างในการเอายีสต์มาใช้งานสร้างสารออกฤทธิ์จากพืช ซึ่งจะมีประโยชน์อย่างมหาศาลกับการพัฒนาเทคโนโลยีชีวภาพยุคใหม่

สำหรับแองกัด ยีสต์สังเคราะห์แสงได้ของเขา ถือเป็นตัวอย่างทดลองที่เพอร์เฟ็กต์ที่จะจำลองวิวัฒนาการของกระบวนการเกิดคลอโรพลาสต์ในเซลล์ยูคาริโอต และในตอนนี้ เขาก็เริ่มวางแผนงานใหญ่ต่อแล้วว่าจะทำอะไรต่อไปดีกับไคมีรา

บางที ตำราชีววิทยาอาจจะต้องอัพเดตอีกที ในอีกไม่ช้าไม่นาน ปริศนาแห่งวิวัฒนาการของกระบวนการสังเคราะห์แสงอาจจะไม่เป็นปริศนาอีกต่อไป…

 

 

สะดวก ฉับไว คุ้มค่า สมัครสมาชิกนิตยสารมติชนสุดสัปดาห์ได้ที่นี่https://t.co/KYFMEpsHWj

— MatichonWeekly มติชนสุดสัปดาห์ (@matichonweekly) July 27, 2022