Biology Beyond Nature | ภาคภูมิ ทรัพย์สุนทร

วาฬบนฟ้ากับ PCR ในแล็บ (2)

(ซีรีส์ประวัติศาสตร์อุตสาหกรรมไบโอเทคตอนที่ 20)

Cetus Corporation เปิดตัวอย่างเป็นทางการในปี 1972 (ก่อน Genentech ถึงสี่ปี) บอร์ดที่ปรึกษาวิทยาศาสตร์เต็มไปด้วยนักวิจัยตัวท็อปของวงการหลายสิบคนมากที่สุดในบรรดาสตาร์ตอัพยุคนั้น มีระดับโนเบลอีกหลายคนรวมทั้ง Glaser ผู้เป็นต้นคิดเทคโนโลยีหลักของบริษัทด้วย Cetus วางโมเดลธุรกิจแรกเริ่มไว้สองแนวคือผลิตเครื่องมือคัดเลือกเชื้อขาย หรือไม่ก็รับจ้างผลิตเชื้อที่น่าสนใจ (เช่น เชื้อที่ผลิตยาปฏิชีวนะได้ดี) ออกมาขาย แค่ตลาดด้านยาปฏิชีวนะอย่างเดียวก็มูลค่ากว่าพันล้านดอลลาร์สหรัฐแล้วในเวลานั้น

Cetus เรียกงานของตัวเองว่าเป็นงานวิศวกรรมชีวภาพ (“Bioengineering”) แม้ว่าจะไม่ใช่การพันธุวิศวกรรมโดยตรงในช่วงแรกนี้แต่ก็เป็นการใช้องค์ความรู้ทางวิศวกรรมอย่างครบวงจรประดิษฐ์ระบบเครื่องมือเพื่อคัดเลือกและปรับปรุงสายพันธุ์สิ่งมีชีวิตพวกจุลินทรีย์

แม้จะได้ทีมงานระดับหัวกะทิและเทคโนโลยีตั้งต้นที่ดูจะล้ำหน้าใครๆ ไปไกล แต่ Cetus ก็ต้องเผชิญวิบากกรรมซวยซ้ำซ้อน การตัดสินใจผิดพลาดและจุดอ่อนด้านการบริหารทำให้บริษัทพลาดโอกาสธุรกิจงามๆ ไปอีกหลายครั้ง

เริ่มจากเครื่องคัดเลือกเชื้ออัตโนมัติของ Glaser ที่ตอนแรกบริษัทยาใหญ่ๆ หลายแห่งดูจะสนใจแต่สุดท้ายก็ไม่มีเจ้าไหนที่ Cetus ปิดดีลขายได้

มาลงเอยได้ลูกค้ารายแรกกลางปี 1973 คือ Schering-Plough บริษัทยาขนาดกลางที่ Cetus ได้ดีลรับจ้างคัดแยกเชื้อผลิตยาปฏิชีวนะให้แลกกับส่วนแบ่งรายได้จากการขาย

กันยายน 1973 ระบบสแกนพังเพราะโต๊ะวางไม่เสมอ พนักงานเข้าไปซ่อมได้รับบาดเจ็บจากเลเซอร์ส่องตา

มกราคม 1974 ถังปลอดเชื้อรั่วเพราะทีมวิศวกรขัดน็อตไม่แน่น เชื้อตัวอย่างจากลูกค้า (Schering) เสียหมด

มีนาคม 1974 ไฟไหม้อาคารบางส่วน เครื่องมือเสียหายรุนแรงพร้อมเชื้อตัวอย่างของ Schering อีกรอบ

ฯลฯ

ผู้ตรวจสอบภายนอกให้ความเห็นว่าการจัดการหน่วยวิจัยยุ่งเหยิงและขาดมาตรฐานระดับอุตสาหกรรม ส่วนหนึ่งน่าจะเป็นเพราะทีมผู้บริหารไม่ได้ลงมาดูงานระดับปฏิบัติการเท่าที่ควร ส่วนนักวิจัยในแล็บได้อิสระล้นเกินจนขาดทิศทาง

ระหว่างที่กำลังวุ่นวายกันนี้ก็โดนลูกค้าไล่บี้ให้คัดเลือกเชื้อผลิตยาปฏิชีวนะมาตามสัญญา

เหล่าผู้ทรงคุณวุฒิในบอร์ดที่ปรึกษากลับแนะนำมาว่าปัญหาของ Cetus คือโฟกัสที่กลุ่มลูกค้าแคบไป ต้อง diversify กระจายความเสี่ยงกว่านี้ ผู้บริหารรับลูกเดินสายไปหางานเข้ามาเพิ่มอีกขณะที่ระบบบริหารจัดการ เครื่องมือและเทคนิคในแล็บยังไม่พร้อม

Kleiner & Perkins หนึ่งในนักลงทุนของ Cetus เห็นภาพวิกฤตนี้เลยส่งลูกทีมหนุ่มไฟแรงชื่อ Robert Swanson ลงมาช่วยดูแล

Swanson ที่ตอนนั้นกำลังตื่นเต้นกับข่าวงานพันธุวิศวกรรมตัดต่อดีเอ็นเอ (ผลงานของ Stanley Cohen – Herbert Boyer ปี 1974) เสนอให้ Cetus ฉวยโอกาสนี้ตั้งแผนกพันธุวิศวกรรมตัดต่อดีเอ็นเอขึ้นมาเพิ่มโดยตัวเขายินดีจะเข้ามาช่วยบริหารเอง

ทีมบริหารของ Cetus ปรึกษาผู้ทรงคุณวุฒิในบอร์ดอีกครั้ง ได้ความเห็นจากกูรูด้านการตัดต่อดีเอ็นเอในบอร์ดอย่าง Joshua Lederberg (โนเบล 1958) ว่าน่าจะอีกไกลกว่าเทคนิคนี้จะใช้ประโยชน์เชิงอุตสาหกรรมได้จริง

ดังนั้น Cetus ควรจะโฟกัสกับเทคโนโลยีหลักของตัวเองอย่างระบบคัดแยกเชื้อของ Glaser ไปก่อน

Swanson ที่ผิดหวังจากงานนี้ออกไปตั้ง Genentech บริษัทของเขาเองตอนปี 1976 และโฟกัสงานพันธุวิศวกรรมตัดต่อดีเอ็นเอตั้งแต่ต้น ส่วนทีมบริหารของ Cetus เปลี่ยนใจมาตั้งแผนกตัดต่อดีเอ็นเอในปีเดียวกัน

เครื่องมือของ Glaser อาจจะใช้งานได้ดีจริงในระดับห้องแล็บวิจัยแต่ยังไม่เหมาะสำหรับงานระดับอุตสาหกรรมที่ต้องได้มาตรฐานแน่นอนกว่าและต้องศึกษาคัดกรองเชื้อได้เป็นแสนตัวต่อเดือน

Cetus หันหัวเรือไปโฟกัสกับการใช้เทคนิคตัดต่อดีเอ็นเอผลิตโปรตีนที่ใช้เพื่อการรักษา อาจจะด้วยโปรไฟล์ของทีมทำงานและบอร์ดที่ปรึกษาอันเข้มแข็ง บวกกับกระแสคลั่งธุรกิจไบโอเทคที่บูมขึ้นพร้อมกับความสำเร็จรัวๆ ของ Genentech

ทำให้ Cetus กลับมาผงาดอีกครั้งในฐานะบริษัทไบโอเทคแนวหน้า

ปี 1981 Cetus เข้าตลาดหลักทรัพย์ (IPO) ระดมเงินลงทุนไปได้ถึง 108 ล้านดอลลาร์สหรัฐ มากที่สุดในประวัติศาสตร์วอลล์สตรีท ณ เวลานั้น เฉือนเอาชนะ Apple Computer ที่ระดมทุนไปปีก่อนหน้าได้ที่ 101.2 ล้านดอลลาร์สหรัฐ และแซงหน้า Genentech ที่ระดมทุน 36 ล้านดอลลาร์สหรัฐไปลิบลับ

ด้วยเงินลงทุนมหาศาล Cetus กลายเป็นบริษัทไบโอเทคที่ใหญ่ที่สุดทำงานพันธุวิศวกรรมช่วงต้นทศวรรษที่ 1980s มีโปรเจ็กต์ทำทั้งโปรตีนต้านไวรัส โปรตีนต้านมะเร็ง ฯลฯ หลายตัว นอกจากนี้ ยังเปิดแผนกพัฒนาเทคโนโลยีการวินิจฉัยด้วยดีเอ็นเอเพิ่มขึ้นมาอีก ขณะที่สตาร์ตอัพคู่แข่งอย่าง Genentech ขึ้นชื่อเรื่องความโฟกัสไม่วอกแวก Cetus ถูกขนานนามจากนักวิเคราะห์ว่าเป็นพื้นที่แห่งการด้นสด (“An improvisational space”)

การด้นสดอาจจะพา Cetus หลงทางไปไกลหลายรอบ แต่บางทีอาจจะเป็นวัตถุดิบที่ขาดไม่ได้กับการรังสรรค์นวัตกรรมเปลี่ยนโลกตัวใหม่

Kary Mullis เป็นลูกชาวไร่จากมลรัฐ North Carolina สหรัฐอเมริกา เรียบจบเอกด้านชีวเคมีจาก UC Berkeley ในปี 1972 หลังจากนั้นก็เปลี่ยนงานไปเรื่อยตั้งแต่เป็นนักเขียนนิยายวิทยาศาสตร์ เป็นนักวิจัย เปิดร้านเบเกอรี่ ฯลฯ ก่อนจะมาลงเอยที่ตำแหน่งนักสังเคราะห์ดีเอ็นเอของ Cetus ในปี 1979

ต้นทศวรรษที่ 1980s พอ DNA synthesizer เริ่มวางตลาด นักสังเคราะห์ดีเอ็นเออย่าง Mullis ก็เริ่มว่างงาน มีเวลาเหลือให้จับนั่นลองนี่ไปเรื่อย

หนึ่งในงานที่ Mullis สนใจคือกลไกการเสียสภาพ/คืนสภาพของดีเอ็นเอ (denaturation/renaturation) : ดีเอ็นเอที่โดนอุณหภูมิสูงถึงระดับหนึ่งจะคลายเกลียวแยกตัวจากสายคู่เป็นเส้นเดี่ยวๆ พออุณหภูมิลดก็สามารถกลับมาจับกันเป็นสายคู่ใหม่

ในงานวิจัย Mullis ยังได้ใช้ทักษะกับการคำนวณแบบวนซ้ำ (iterative loop) ปรากฏการณ์ใดๆ ในโลกที่การเพิ่มขึ้นของอะไรบางอย่างเป็นสัดส่วนแต่ละรอบการซ้ำ (อย่างเช่น ดอกเบี้ยเงินฝาก หรือการเติบโตของประชากรสิ่งมีชีวิต) ก็จะทำให้ปริมาณของสิ่งนั้นเพิ่มทบต้นทวีคูณไปเรื่อยๆ แบบ exponential จนมีปริมาณมหาศาลในที่สุด

การสังเคราะห์ดีเอ็นเอในหลอดทดลองไม่ใช่เรื่องใหม่ วงการชีวโมเลกุลรู้กันมานานแล้วว่าถ้าเราเอาดีเอ็นเอสายเดี่ยวกับเอนไซม์ (DNA polymerase) ผสมกันในภาวะเหมาะสม มีดีเอ็นเอสายสั้นๆ (primer) เป็นตัวตั้งต้นและมีวัตถุดิบการสังเคราะห์ เอนไซม์ก็จะสามารถต่อสาย primer สังเคราะห์ดีเอ็นเอสายคู่ขึ้นมาได้

Mullis เล่าว่าค่ำวันหนึ่งในเดือนเมษายน 1983 ระหว่างที่ขับรถเล่นเขาก็ปิ๊งไอเดียการเอา 1) กลไกการเสียสภาพ/คืนสภาพของดีเอ็นเอด้วยความร้อน, 2) การเพิ่มจำนวนแบบทบต้นทวีคูณ และ 3) การสังเคราะห์ดีเอ็นเอในหลอดทดลองด้วยเอนไซม์ ทั้งหมดรวมกันกลายเป็นเทคนิค Polymerase Chain Reaction (PCR) ที่เราสามารถเพิ่มก๊อบปี้ดีเอ็นเอเฉพาะส่วนออกมาอย่างแม่นยำหลายพันล้านก๊อบปี้ในเวลาอันสั้น

แว้บแรกที่เกิดไอเดียนี้ Mullis ตั้งคำถามว่า เอ๊ะ ถ้าทำง่ายขนาดนี้ก็น่าจะมีคนทำไปตั้งนานแล้วรึเปล่าวะ?

แต่ค้นแล้วค้นอีกก็ไม่เจองานวิจัยที่คล้ายกันนี้

Mullis เริ่มทดลองทำ PCR ช่วงกันยายนปี 1983 ลองผิดลองถูกอีกหลายเดือนกว่าจะได้วิธีที่เริ่มเวิร์กเห็นแถบดีเอ็นเอสังเคราะห์

คํ่าหนึ่งในเดือนธันวาคม 1983 Mullis ที่กำลังตื่นเต้นกับผล PCR รีบเดินข้ามฟากออฟฟิศไปคุยกับนักกฎหมายทรัพย์สินทางปัญญาประจำบริษัท ทั้งคู่เริ่มร่างขอบเขตสิทธิบัตรเตรียมนำเสนอประธานบริษัท Cetus วันรุ่งขึ้น

นี่คือก้าวแรกที่แตกต่างของเส้นทางนวัตกรรมพลิกโลกชิ้นนี้

นักวิจัยทั่วไปตามมหาวิทยาลัยมักจะใช้เวลาหลายเดือนหรือหลายปีรวบรวมผลการทดลองจนชัวร์แล้ว คิดถึงการประยุกต์ใช้ คุยกับนักธุรกิจภาคอุตสาหกรรมเบื้องตนจนตัดสินใจชัดจะเข็นงานออกตลาด แล้วจึงค่อยเริ่มติดต่อหานักกฎหมายมาช่วยคิดเรื่องสิทธิบัตร

ในทางกลับกันนักวิจัยในสตาร์ตอัพไบโอเทคอย่าง Mullis วิ่งหานักกฎหมายตั้งแต่วันแรกที่ได้ผลการทดลอง

ประธาน Cetus ไม่ได้ตื่นเต้นกับงาน PCR เท่าไหร่นักเพราะยังมองการประยุกต์ใช้ไม่ออก ได้แต่บอกกับฝ่ายกฎหมายแค่ว่าอยากทำก็ทำไปแต่อย่าให้เสียเวลางานหลักของบริษัท (พันธุวิศวกรรมผลิตโปรตีนยา + พัฒนาระบบตรวจวินิจฉัย)

PCR จะกลายมาเป็นเทคนิคสามัญประจำแล็บทั่วโลกได้อย่างไร

และ Cetus จะพลาดโอกาสทองอีกครั้งกับการเก็บเกี่ยวผลกำไรจากเทคนิคนี้หรือไม่ ติดตามต่อครับ

ภาพประกอบ 2 เครื่องคัดแยกและศึกษาเชื้อแบคทีเรียของ Donald Glaser ต้นกำเนิด Cetus Corporation

Cr.ณฤภรณ์ โสดา

ภาพประกอบ 3 เทคนิค PCR กำเนิดจากสามแนวคิดสำคัญ คือ การเสียสภาพคืนสภาพของ DNA ด้วยความร้อน, การเพิ่มจำนวนแบบทบต้นทวีคูณ และการสังเคราะห์ดีเอ็นเอในหลอดทดลองด้วยเอนไซม์

Cr.ณฤภรณ์ โสดา

สะดวก ฉับไว คุ้มค่า สมัครสมาชิกนิตยสารมติชนสุดสัปดาห์ได้ที่นี่https://t.co/KYFMEpsHWj

— MatichonWeekly มติชนสุดสัปดาห์ (@matichonweekly) July 27, 2022